GDC-0449通过抑制Hedgehog通路上调SPARC抑制牙源性角化囊肿成纤维细胞侵袭性的机制研究

本研究揭示了Hedgehog（Hh）通路抑制剂GDC-0449通过抑制GLI1表达，上调SPARC（分泌型酸性富含半胱氨酸蛋白），从而抑制伴PTCH1突变的综合征型牙源性角化囊肿（S-OKC）成纤维细胞的迁移、侵袭和破骨分化能力，同时促进其成骨分化。为OKC的靶向治疗提供了新策略，并首次阐明SPARC作为Hh通路下游靶点的调控机制。

　　

亮点解析

患者与样本

从4例伴尼文基底细胞癌综合征（NBCCS）和4例散发性OKC患者中分离成纤维细胞。经桑格测序证实，所有综合征型OKC成纤维细胞（S-OKC-Fs）均携带PTCH1基因突变（包括新发现的c.1299dupC无义突变），而散发性样本未检测到突变。

Hh通路抑制的双重效应

GDC-0449处理显著抑制S-OKC-Fs的迁移（伤口愈合实验）和侵袭（Transwell实验），同时通过碱性磷酸酶染色和抗酒石酸酸性磷酸酶染色证实：该药物既能增强成骨分化，又降低破骨生成能力。Western blot显示药物处理后GLI1蛋白表达下降，提示Hh通路被有效抑制。

SPARC：隐藏的调控枢纽

研究发现Hh-GLI1信号对SPARC具有负向调控作用——GDC-0449通过抑制该通路上调SPARC表达。siRNA敲低SPARC后，OKC-Fs侵袭性增强，而GDC-0449可逆转此现象，证实SPARC是介导药物疗效的关键效应分子。

讨论

PTCH1截短突变导致Hh通路持续激活，与OKC侵袭性密切相关。GDC-0449通过双重机制发挥作用：直接抑制Hh通路降低肿瘤活性，间接上调SPARC改善微环境稳态。SPARC作为新发现的Hh下游靶点，其表达水平与OKC侵袭性呈负相关。

结论

本研究首次揭示GDC-0449通过"Hh-SPARC"轴调控OKC生物学行为，为临床治疗提供理论依据。SPARC有望成为预测疗效的新型生物标志物和潜在治疗靶点。