靶向CRCs-CAFs交互的纳米递送系统通过双重重编程肿瘤微环境逆转奥沙利铂耐药并抑制结直肠癌肝转移

《Bioactive Materials》：CRCs-CAFs crosstalk-targeted nano-delivery system reprograms tumor microenvironment for oxaliplatin resistance reversing and liver metastasis inhibition in colorectal cancer

推荐：针对结直肠癌(CRC)肝转移患者五年生存率不足30%、化疗耐药和转移微环境重塑等治疗瓶颈，吉林大学第一医院团队构建了透明质酸(HA)修饰的MIL-100纳米粒(OEMH NPs)，共载奥沙利铂(OXA)和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。该体系通过靶向CD44受体精准调控肿瘤细胞(CRCs)与癌相关成纤维细胞(CAFs)的交互，实现原发灶药物增敏和肝转移抑制的双重疗效，为晚期结直肠癌治疗提供了新范式。

　　

结直肠癌是全球第三大高发恶性肿瘤，其中肝转移是导致患者死亡的主要原因，五年生存率不足30%。化疗耐药和转移微环境重塑构成当前治疗的主要瓶颈。肿瘤微环境(TME)中，癌相关成纤维细胞(CAFs)通过分泌致密的细胞外基质(ECM)、游离脂肪酸(FFA)和促转移因子，与结直肠癌细胞(CRCs)形成"CRCs-CAFs交互"恶性循环，驱动耐药和转移进程。特别是在肝转移过程中，肝星状细胞(HSCs)来源的CAFs(HSC-CAFs)通过重塑转移前微环境促进肿瘤转移。针对这一重大临床挑战，吉林大学第一医院普通外科中心的研究团队在《Bioactive Materials》发表了一项突破性研究。

研究人员通过5例临床耐药性结直肠癌肝转移患者的RNA测序和小鼠单细胞测序，发现肿瘤组织中ECM信号通路富集和CAFs激活特征显著。基于此，创新性地构建了透明质酸修饰的MIL-100纳米粒(OEMH NPs)，共载OXA和EGCG。关键技术包括：临床样本RNA测序和小鼠单细胞测序分析；微波辅助合成MIL-100纳米颗粒；HA表面修饰的主动靶向递送系统；体外共培养模型建立；CT26/CAF共注射皮下肿瘤模型和脾脏注射肝转移模型构建；免疫荧光、Western blot等多组学分析。

研究结果显示：在"CRCs-CAFs交互调控肿瘤微环境"部分，临床样本分析显示原发肿瘤组织中ECM受体相互作用通路显著激活，α-SMA阳性CAFs聚集在肿瘤周边。体外实验证实CRCs通过分泌TGF-β激活CAFs，而CAFs通过分泌ECM和FFA促进肿瘤进展和OXA耐药。在"OEMH NPs的合成与表征"部分，制备的纳米粒尺寸约149nm，zeta电位-20.4mV，在酸性条件下能响应性释放药物，且HA修饰显著提高了CD44介导的靶向性。

"HA-CD44介导的CRCs-CAFs靶向"研究表明，CD44在CRCs和CAFs中高表达，OEMH NPs通过EPR效应和HA-CD44主动靶向实现在病灶的特异性蓄积。"调控CRCs-CAFs交互抑制肿瘤"部分发现，EGCG能抑制TGF-β/Smad2/3通路，阻断NFs向CAFs转化，减少ECM沉积和FFA分泌，改善TME药物渗透性。"阻断游离脂肪酸摄取发挥协同效应"揭示OEMH NPs通过下调PPARγ/CD36/FABP4抑制CRCs对FFA的摄取，逆转OXA耐药。

在"抑制HSC-CAFs与CRCs交互调控转移"方面，单细胞测序显示转移肝中HSCs比例升高且ECM通路富集。OEMH NPs能抑制HSCs向HSC-CAFs转化，下调VEGF/IL-11/ANG等促转移因子表达，诱导血管正常化。最后的"体内抑制结直肠癌肝转移"实验证明，OEMH NPs治疗组小鼠肝转移抑制率达80%，显著延长生存期。

这项研究的重要意义在于：首次提出通过靶向CRCs-CAFs交互轴实现肿瘤微环境和转移微环境双重重编程的治疗策略。OEMH NPs创新性地整合了化疗药物OXA和天然化合物EGCG，通过多重机制协同作用：CD44介导的精准靶向递送；TGF-β/Smad通路抑制CAFs活化；PPARγ/CD36调控脂代谢重编程；VEGF/ANG信号通路抑制转移微环境形成。该研究不仅为克服结直肠癌化疗耐药提供了新思路，同时通过干预"种子-土壤"共进化过程，为抑制肿瘤转移开辟了新途径，具有重要的临床转化价值。