综述：巨噬细胞重编程作为椎间盘退变的治疗途径：药物靶向的见解

这篇综述系统阐述了巨噬细胞极化（M1/M2）在椎间盘退变（IDD）中的核心作用，揭示了缺氧、酸性微环境通过NF-κB、STAT等通路调控巨噬细胞表型转换的机制，并提出基于外泌体、miRNA/lncRNA基因疗法及生物材料递送系统的免疫调节策略，为IDD治疗提供新思路。

　　

巨噬细胞极化的基础生物学

巨噬细胞根据功能可分为促炎的M1型和抗炎的M2型。M1型巨噬细胞在病原体感染或急性炎症环境下被激活，分泌IL-1β、TNF-α等促炎因子，并高表达CD80、CD86等表面标志物，其代谢特征为糖酵解增强。而M2型巨噬细胞通过分泌IL-10等抗炎因子促进组织修复，代谢上依赖氧化磷酸化。这种极化差异为理解椎间盘退变（IDD）的免疫调控机制奠定了基础。

椎间盘微环境对巨噬细胞极化的影响

椎间盘独特的缺氧、酸性微环境通过HIF-1α和酸性敏感离子通道（ASICs）调控巨噬细胞行为。缺氧条件下，HIF-1α稳定表达可促进M1极化，而酸性环境通过激活NF-κB通路加剧炎症。此外，退变椎间盘中高浓度的IL-1β和TNF-α形成正反馈循环，进一步维持M1表型，导致细胞外基质（ECM）降解酶（如MMP-3、ADAMTS-5）大量分泌。

M1/M2巨噬细胞在IDD中的对立作用

M1巨噬细胞通过释放ROS和促炎因子激活NF-κB信号，加速髓核细胞凋亡和ECM降解。相反，M2巨噬细胞通过分泌TGF-β和IGF-1促进胶原II和蛋白聚糖合成，维持椎间盘稳态。研究表明，退变椎间盘中M1/M2比例失衡是疾病进展的关键因素。

关键分子与信号通路调控

DNMT1通过DNA甲基化促进M1极化，而SIRT6通过去乙酰化抑制NF-κB通路转向M2表型。PI3K-Akt通路激活可上调Arg-1表达促进组织修复，Keap1-Nrf2通路则通过抗氧化反应减轻炎症损伤。这些通路为靶向干预提供了分子基础。

治疗策略与未来展望

当前策略包括：① 小分子药物（如雷帕霉素）通过mTOR通路调控极化；② 干细胞外泌体携带miR-21-5p等促进M2转化；③ 生物材料支架缓释IL-4改善局部微环境。未来需结合单细胞测序和多组学分析，开发时空特异性免疫调节系统，实现精准治疗。

结论

巨噬细胞极化平衡是IDD治疗的新靶点。尽管微环境复杂性和技术限制存在，但整合基因编辑、智能生物材料等前沿技术，有望突破现有治疗瓶颈，为退行性椎间盘疾病提供革新性解决方案。