青蒿素偶联物通过血红素-NOXA/cyclin D1/Mcl-1轴克服venetoclax耐药性的机制研究

【编辑推荐】耶鲁医学院团队针对venetoclax耐药性难题，创新性提出青蒿素偶联物通过调控血红素介导的NOXA/cyclin D1/Mcl-1信号轴的治疗策略。该研究为血液肿瘤耐药提供了潜在靶点，相关成果发表于《Blood Advances》，为开发新型联合疗法奠定理论基础。

　　

在血液肿瘤治疗领域，BCL-2抑制剂venetoclax的临床应用常因获得性耐药而受限。耐药机制涉及Mcl-1上调、NOXA降解异常等多重因素，但现有解决方案往往面临靶点单一或毒副作用大的困境。耶鲁医学院（Yale School of Medicine）Samira Glaeser-Khan团队另辟蹊径，从传统抗疟药物青蒿素的衍生物中寻找突破口，发现其可通过调控血红素代谢网络重塑肿瘤细胞凋亡平衡。

研究采用新型青蒿素-小分子偶联物（ART-conjugate），通过全基因组CRISPR筛选锁定血红素氧合酶-1（HO-1）为关键介质。团队发现该化合物能诱导NOXA蛋白稳定表达，同时下调cyclin D1和Mcl-1，形成三重作用机制。实验证实该策略对venetoclax耐药的急性髓系白血病（AML）原代细胞具有显著杀伤效果，且不影响正常造血干细胞活性。

关键技术方法

研究构建了venetoclax耐药AML细胞系模型，采用CRISPR-Cas9全基因组筛选鉴定关键基因；通过流式细胞术检测线粒体膜电位（ΔΨm）和凋亡率；蛋白质印迹（Western blot）分析凋亡相关蛋白表达；使用患者来源异种移植（PDX）模型验证体内疗效。

主要研究结果

1. 1.

   血红素代谢的重编程作用

   青蒿素偶联物通过抑制HO-1活性导致细胞内游离血红素蓄积，触发内质网应激反应。这种代谢压力选择性激活了NOXA的转录调控网络。

2. 2.

   凋亡通路的协同激活

   定量质谱分析显示，药物处理组NOXA蛋白半衰期延长3.2倍，同时cyclin D1和Mcl-1分别下降78%和65%，有效解除venetoclax的耐药屏障。

3. 3.

   体内外疗效验证

   PDX模型中，联合治疗组小鼠生存期较单药组延长2.3倍（p<0.001），且未出现肝肾功能异常等副作用，证实治疗窗口的安全性。

这项研究首次揭示青蒿素衍生物通过代谢-表观遗传交叉调控克服耐药的分子机制，为开发基于天然产物的联合疗法提供了新范式。其创新性在于突破传统靶向药物的设计思路，利用宿主-代谢互作网络实现多靶点协同干预。该成果不仅对血液肿瘤具有临床转化价值，也为其他BCL-2家族蛋白相关疾病的治疗策略开发带来启示。