PPARγ激活抑制脑出血后铜死亡：揭示铜稳态调控新机制与治疗潜力

研究人员针对脑出血(ICH)后铜离子(Cu2+)异常蓄积引发的铜死亡(cuproptosis)这一新型细胞死亡方式，通过构建体内外ICH模型，发现激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)可下调铜转运蛋白1(CTR1)表达并上调金属调节转录因子1(MTF1)，从而抑制铜离子内流、减轻铜毒性。该研究发表于《Brain Disorders》，为改善ICH预后提供了新靶点。

　　

脑出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)作为致死率最高的卒中亚型，其继发性脑损伤机制一直是神经科学领域的重大挑战。当血液涌入脑实质形成血肿后，除机械压迫外，铁、铜等金属离子释放引发的氧化应激和细胞死亡级联反应，成为导致神经功能缺损的关键因素。2022年哈佛团队在《Science》首次报道的铜死亡现象——一种依赖铜离子蓄积的新型调节性细胞死亡方式，为理解ICH病理机制打开了新视角。然而，铜死亡是否参与ICH进程？能否通过调控铜稳态改善预后？这些问题亟待解答。

贵州医科大学附属医院急诊科的研究团队在《Brain Disorders》发表重要成果。他们发现ICH后铜离子浓度异常升高会破坏细胞内铜稳态，通过激活铜死亡正调控因子FDX1/LIAS和抑制负调控因子MTF1/GLS，触发铜依赖性细胞死亡。更关键的是，研究首次证实PPARγ激动剂罗格列酮(RSG)可通过上调MTF1表达抑制CTR1介导的铜内流，从而阻断铜死亡进程。这一发现不仅揭示了ICH与铜死亡的分子关联，更为临床干预提供了新思路。

研究采用三大关键技术：通过立体定位仪建立大鼠自体血注射ICH模型和氧合血红蛋白(OxyHb)刺激的神经元体外模型；运用铜比色法检测铜离子浓度；结合Western blot和免疫荧光多维度分析FDX1、LIAS、MTF1、GLS和CTR1表达变化。

研究结果呈现四大发现：

1. 1.

   ICH模型验证：通过Longa评分和脑组织病理确认模型成功，死亡率仅7.69%，血肿定位精确（图1）。

2. 2.

   铜离子动态变化：ICH组铜离子浓度较对照组显著升高（P<0.05），RSG干预后降低42.7%，而PPARγ拮抗剂GW9662加剧铜蓄积（图2）。

3. 3.

   调控因子表达谱：Western blot显示ICH组FDX1/LIAS/CTR1蛋白表达上调2.1-3.3倍，MTF1/GLS下调65%-72%（P<0.001），RSG可逆转此趋势（图3-4）。

4. 4.

   空间定位证据：免疫荧光证实RSG组MTF1在血肿周围神经元核内聚集增强，CTR1膜定位信号减弱（图5）。

讨论部分深入阐释了机制创新点：铜离子作为"双刃剑"，生理浓度下参与线粒体呼吸链电子传递，但过量时通过结合三羧酸循环中的脂酰化蛋白诱发蛋白毒性应激。本研究首次揭示PPARγ-MTF1-CTR1轴的核心调控作用——生物信息学分析发现PPARγ结合位点存在于MTF1启动子区，而STRING数据库预测MTF1与CTR1存在蛋白互作。当PPARγ被RSG激活后，可能通过直接转录调控MTF1，进而抑制CTR1介导的铜内流，形成"受体-转录因子-转运蛋白"三级调控网络（图6）。

这项研究具有双重转化价值：理论上，填补了ICH后铜稳态失衡与细胞死亡间的知识空白；临床上，老药新用的策略使PPARγ激动剂RSG（原用于糖尿病治疗）有望成为ICH神经保护剂。作者也指出局限性：MTF1与CTR1的直接互作需共免疫沉淀验证，铜螯合剂与RSG联用是否增效有待探索。这些发现为后续开发靶向铜死亡的治疗方案奠定了坚实基础。