SIRT3/PRDX5信号轴激活通过抑制神经元凋亡促进小鼠急性脊髓损伤后神经功能恢复

推荐：本研究针对脊髓损伤(SCI)后神经元凋亡加剧和微环境恶化的问题，揭示了线粒体去乙酰化酶SIRT3通过调控过氧化物酶PRDX5抑制氧化应激和细胞凋亡的新机制。苏州大学附属张家港医院团队发现天然激动剂和厚朴酚(HKL)可激活SIRT3/PRDX5通路，显著改善小鼠运动功能，为SCI治疗提供了新靶点。

脊髓损伤(SCI)是导致患者终身残疾的严重神经系统创伤，其病理过程包含原发性损伤和继发性损伤两个阶段。其中，继发性损伤引发的神经元凋亡和氧化应激反应是阻碍神经功能恢复的关键因素。线粒体作为细胞能量代谢的核心场所，其功能障碍与SCI后神经细胞死亡密切相关。近年来，线粒体去乙酰化酶SIRT3因其在调控代谢和抗氧化应激中的重要作用成为研究热点，但其在SCI中的具体机制尚未阐明。与此同时，过氧化物酶PRDX5作为重要的抗氧化蛋白，其与SIRT3的协同作用在神经系统疾病中仍属未知领域。

苏州大学附属张家港医院骨科的研究团队在《Brain Research》发表的最新研究中，首次揭示了SIRT3/PRDX5信号轴在急性SCI中的神经保护作用。研究人员通过构建小鼠SCI模型，结合蛋白质组学分析、Western blot、免疫荧光染色和行为学评估等技术手段，系统研究了SIRT3的动态表达规律及其下游机制。

研究首先通过时序分析发现，SCI后6小时SIRT3蛋白表达显著降低。通过比较野生型和SIRT3敲除(Sirt3^-/-)小鼠的蛋白质组差异，鉴定出PRDX5是SIRT3的关键下游效应分子。免疫荧光证实两者共定位于脊髓前角神经元。机制研究表明，使用天然SIRT3激动剂和厚朴酚(HKL)处理后，能显著上调PRDX5表达，降低凋亡标志物cleaved caspase-3水平，同时改善氧化应激指标MDA和GSH。值得注意的是，通过siRNA沉默PRDX5可部分逆转HKL的治疗效果，证实PRDX5在SIRT3介导的神经保护中不可或缺。

在技术方法方面，研究采用 Infinite Horizons 撞击器建立标准化SCI模型；通过Affymetrix基因芯片进行转录组分析；运用Basso Mouse Scale(BMS)进行长达28天的运动功能评估；结合Western blot和qRT-PCR检测蛋白及mRNA表达变化；采用免疫荧光双标技术确定蛋白共定位；并利用商业试剂盒定量氧化应激标志物。

研究结果显示：1）时序变化分析表明SCI后SIRT3表达呈动态变化，6小时达最低值；2）蛋白质组学发现SIRT3缺失导致221个差异表达蛋白，其中PRDX5下调最显著；3）药理学激活证实HKL通过SIRT3/PRDX5轴减轻神经元凋亡，改善运动功能；4）基因干预实验显示si-PRDX5可抵消HKL的治疗效果。

讨论部分指出，该研究首次阐明SIRT3通过调控PRDX5减轻SCI后神经元凋亡的分子机制。SIRT3作为线粒体"代谢传感器"，其激活可促进PRDX5清除线粒体H₂O₂，阻断ROS级联反应，维持线粒体膜稳定性。值得注意的是，研究观察到SIRT3蛋白与mRNA表达存在时间差，提示可能存在转录后调控。尽管存在动物模型与临床差异等局限，但该发现为开发靶向SIRT3/PRDX5通路的神经保护剂提供了理论依据，和厚朴酚作为传统中药成分更具备转化医学潜力。

这项由Hui Ni等学者完成的研究，不仅拓展了对SCI继发性损伤机制的认识，更重要的是揭示了SIRT3/PRDX5这一新型神经保护通路，为临床治疗提供了兼具抗氧化和抗凋亡作用的双靶点策略。未来研究可进一步探索SIRT3对PRDX5的直接去乙酰化修饰作用，并评估长期给药的治疗效果，推动这一发现向临床转化。