综述：脂肪组织NLRP3炎症小体：肥胖和2型糖尿病的治疗靶点

这篇综述系统阐述了脂肪组织NLRP3炎症小体在肥胖和2型糖尿病（T2DM）发病机制中的核心作用，揭示了其通过激活IL-1β/IL-18通路引发慢性低度炎症、胰岛素抵抗（IR）及代谢紊乱的分子机制。文章重点探讨了靶向抑制NLRP3的小分子化合物（如MCC950、CY-09）、基因编辑技术（CRISPR/Cas9）和临床药物（如GLP-1RA、SGLT2抑制剂）的干预策略，为代谢性疾病治疗提供了新视角。

　　

脂肪组织NLRP3炎症小体：肥胖与代谢紊乱的枢纽

慢性炎症与代谢疾病的关联

肥胖被定义为体重指数（BMI）≥30 kg/m²，其特征是脂肪组织异常扩张伴随慢性低度炎症。这种炎症状态由促炎因子（如IL-1β、TNF-α）和脂肪因子（如瘦素、抵抗素）驱动，通过激活核因子κB（NF-κB）和c-Jun N末端激酶（JNK）通路，导致胰岛素受体底物（IRS）的丝氨酸磷酸化，进而引发胰岛素抵抗（IR）和2型糖尿病（T2DM）。

NLRP3炎症小体的结构与功能

NLRP3炎症小体由传感器蛋白NLRP3、衔接蛋白ASC和效应蛋白caspase-1（CASP-1）组成。其激活需两步：

1. 1.

   启动阶段：病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）通过Toll样受体（TLR）激活NF-κB，上调NLRP3和IL-1β前体表达。

2. 2.

   激活阶段：ATP、活性氧（ROS）或晶体物质触发NLRP3寡聚化，招募CASP-1切割IL-1β前体，释放成熟IL-1β。

肥胖中的NLRP3激活机制

肥胖状态下，游离脂肪酸（FFAs）和神经酰胺通过以下途径激活NLRP3：

• •

  抑制AMPK通路，导致线粒体功能障碍和ROS积累。

• •

  促进K⁺外流和Nek7依赖的NLRP3组装。

  动物研究表明，Nlrp3^?/?小鼠在高脂饮食（HFD）下仍保持胰岛素敏感性，且脂肪组织巨噬细胞（ATM）浸润减少。

临床证据与治疗策略

1. 1.

   小分子抑制剂：

   • •

     MCC950：结合NLRP3的Walker B基序，阻断ATP水解。

   • •

     CY-09：靶向Walker A基序，改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）模型胰岛素敏感性。

   • •

     β-羟基丁酸（βHB）：酮体代谢产物，通过抑制K⁺外流和ASC寡聚化发挥作用。

2. 2.

   基因治疗：

   • •

     CRISPR/Cas9：敲除NLRP3基因可改善HFD小鼠的脂肪组织炎症。

   • •

     外泌体miRNA：如miR-22-3p通过靶向NLRP3减轻糖尿病肾病（DN）的肾小管损伤。

3. 3.

   临床药物：

   • •

     GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）通过抑制NF-κB减少IL-1β分泌。

   • •

     SGLT2抑制剂（如达格列净）增加尿酸排泄，间接抑制NLRP3。

挑战与展望

尽管NLRP3靶向治疗前景广阔，但需解决以下问题：

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  抑制剂的肝毒性（如MCC950）和脱靶效应。

• •

  IL-1β抗体（如卡那单抗）的免疫抑制风险。

  未来可通过联合代谢调节剂（如二甲双胍）或精准医疗策略优化疗效。

结语

靶向脂肪组织NLRP3炎症小体为逆转肥胖相关代谢紊乱提供了突破性方向，其跨疾病应用（如癌症、心血管疾病）的潜力值得深入探索。