MCO-010光遗传疗法治疗Stargardt病的安全性与疗效：美国多中心开放标签II期临床试验(STARLIGHT)

为解决Stargardt病(SD)这一无治疗选择的遗传性视网膜退行性疾病，研究人员开展了MCO-010光遗传疗法的II期临床试验。通过单次玻璃体内注射靶向双极细胞的合成嵌合视蛋白(MCO)，6名患者表现出早期且持续48周的视力改善，平均最佳矫正视力(BCVA)提升5.5 ETDRS字母，结合低视力助视器可达13.3字母。该研究首次证实光遗传学可改善SD患者的"图表视力"，为基因治疗提供了突变非依赖的新策略。

　　

Stargardt病(SD)作为儿童和青少年最常见的遗传性黄斑营养不良，因ATP结合盒转运体(ABCA4)基因突变导致视网膜色素上皮(RPE)和光感受器进行性退化，全球发病率约1/10,000。这种"青少年黄斑变性"使患者中心视力不可逆丧失，目前尚无获批疗法。传统基因替代疗法因ABCA4基因过大难以装载至腺相关病毒(AAV)载体，而CRISPR等基因编辑工具对ABCA4的数千种突变束手无策。面对这一临床困境，美国迈阿密大学米勒医学院Bascom Palmer眼科研究所的团队另辟蹊径，采用光遗传学技术绕过病变的光感受器，直接激活残存的视网膜双极细胞，在STARLIGHT II期临床试验中取得突破。

研究人员采用合成嵌合多特征视蛋白(MCO-010)，通过AAV2载体以1.2E11 gc/eye剂量单次玻璃体内注射治疗6例SD患者。主要采用ETDRS视力表评估最佳矫正视力(BCVA)，配合Octopus 900视野计测量平均缺损(MD)，并通过密歇根视网膜变性问卷(MRDQ)评估生活质量。安全性监测包括标准化葡萄膜炎命名(SUN)分级和光学相干断层扫描(OCT)成像。

研究结果

安全性评估：所有受试者均出现≥1项治疗期不良事件(TEAE)，最常见为结膜出血、高眼压和玻璃体细胞(各33.3%)。1例62岁女性出现严重视力下降，与基线存在的黄斑囊样水肿可能相关。未报告视网膜脱离、眼内炎等严重事件。

视力改善：治疗48周后，患眼平均BCVA提升5.5 ETDRS字母(基线22.8字母)，使用低视力助视器时改善达13.3字母。其中萎缩局限于黄斑的3例患者提升更显著(12字母)，最佳者达27字母。值得注意的是，对侧未治疗眼也出现8.2字母改善，提示可能存在病毒载体经视神经交叉转移。

功能评估：视野平均缺损改善2.63 dB，MRDQ问卷显示阅读、色彩对比域显著提升。光适应30Hz闪烁ERG振幅虽仍低于20μV，但较基线略有提高。

讨论与意义

该研究首次证明靶向双极细胞的光遗传学策略可改善SD患者的图表视力。与传统靶向视网膜神经节细胞(RGCs)的方案相比，MCO-010通过激活数量更多(较RGCs多10倍)、更靠近原始视觉通路的双极细胞，理论上可实现20/60(0.5 LogMAR)的分辨率。其创新性体现在：(1)合成视蛋白MCO-010可被环境白光激活，无需强光刺激；(2)突破ABCA4基因尺寸限制，适用于不同突变类型；(3)治疗效应在48周内持续存在，动物实验提示疗效可持续18年以上。

局限性包括样本量小(n=6)和开放标签设计。特别值得注意的是，广泛视网膜萎缩患者疗效较差，提示内层视网膜重塑程度可能影响治疗效果。目前该疗法已进入长期扩展研究(NCT06048185)，III期随机对照试验正在筹备中。这项研究为遗传性视网膜疾病治疗提供了全新范式——当基因修复不可行时，通过神经回路重组实现功能代偿，或将改写SD等难治性眼病的治疗格局。