综述：路易斯酸在四氢呋喃骨架合成中的作用：最新进展

这篇综述系统梳理了2017-2024年间路易斯酸（Lewis acids）介导/催化四氢呋喃（THF）骨架合成的新策略，重点阐述了其在天然产物全合成和药物发现中的关键作用，包括环化（cyclization）、官能团化（functionalization）和重排（rearrangement）等高效路径。

　　

【四氢呋喃骨架的生物重要性】

作为氧杂五元环结构的典型代表，四氢呋喃（THF）广泛存在于抗肿瘤剂、抗生素和神经调节剂等药物分子中。其独特的半椅式构象能有效模拟生物大分子三维结构，例如抗疟疾药物青蒿素（artemisinin）和抗癌药物紫杉醇（taxol）均含有THF核心单元。

【路易斯酸的催化优势】

与传统质子酸相比，三氟化硼（BF₃）、三氯化铝（AlCl₃）等路易斯酸可通过空轨道选择性活化环氧、烯醇等官能团，实现：

1. 1.

   区域选择性环氧化开环（regioselective epoxide opening）

2. 2.

   分子内亲电环化（intramolecular electrophilic cyclization）

3. 3.

   [3+2]环加成构建多取代THF骨架

【前沿合成策略】

镍催化烯丙基醚的氧化环化（Ni-catalyzed oxidative cyclization）可在温和条件下构建全碳季中心THF结构，产率达92%。稀土金属三氟甲磺酸盐（Ln(OTf)₃）则能催化分子内羟醛缩合，高效合成螺环THF衍生物。

【药物开发应用】

通过路易斯酸介导的串联反应，已完成海洋天然产物brevisin核心骨架的克级制备。计算机辅助设计（CADD）显示，银催化合成的2,5-二取代THF衍生物对κ-阿片受体（KOR）具有纳摩尔级亲和力。

【未来展望】

发展手性路易斯酸催化剂（chiral Lewis acids）将解决THF立体中心构建难题，而流动化学（flow chemistry）与微波辅助技术的结合有望提升合成效率。这些进展将持续推动抗感染、抗肿瘤等创新药物的研发进程。