六水合氯化镍催化下基于空气氧化的喹啉及双喹啉衍生物区域选择性合成研究

研究人员针对喹啉类化合物合成中催化剂选择性与反应条件优化问题，开发了六水合氯化镍催化的双组分反应体系。该研究通过Michael加成/羟醛缩合串联反应，在100℃空气条件下高效构建了苯基(2-苯基喹啉-3-基)甲酮及双(2-苯基喹啉-3-基)甲酮衍生物，产率达优良水平。该方法创新性地利用镍催化剂实现苄醇原位氧化为苯甲醛，并通过1H/13C NMR、IR、UV-vis和HRMS等技术确证结构，为绿色合成提供了新策略。

　　

在有机合成化学领域，喹啉骨架作为重要的含氮杂环结构，广泛存在于抗疟疾药物奎宁、抗癌剂卡莫氟等生物活性分子中。传统合成方法往往面临反应步骤冗长、重金属催化剂毒性大、需要惰性气体保护等问题。尤其当需要构建含双喹啉结构的复杂分子时，现有方法常出现区域选择性控制不佳、副产物多等挑战。这些瓶颈严重制约了喹啉类化合物在药物研发中的应用效率。

针对这一现状，印度理工学院鲁尔基分校化学系的研究团队创新性地开发了六水合氯化镍催化的高效合成体系。该研究以α,β-不饱和酮和邻氨基苄醇为底物，在常压空气条件下，通过串联的Michael加成和羟醛缩合反应，成功构建了2-苯基喹啉-3-甲酮及其双分子衍生物。值得注意的是，反应过程中镍催化剂可同时实现苄醇的原位氧化，避免了预先制备不稳定醛类中间体的步骤。相关成果发表在《European Journal of Organic Chemistry》上，为绿色合成提供了新范式。

研究团队主要采用以下关键技术：1）空气氧化条件下的催化反应体系优化；2）核磁共振波谱（¹H/¹³C NMR）结构解析；3）红外光谱（IR）官能团追踪；4）紫外-可见光谱（UV-vis）电子跃迁分析；5）高分辨质谱（HRMS）分子量确证。

【反应条件优化】

通过系统筛选发现，甲苯溶剂在100℃反应温度下表现最佳，镍催化剂能高效促进苄醇氧化为关键中间体苯甲醛。控制实验证实空气中的氧气对反应至关重要，无需额外氧化剂。

【底物适用范围】

该方法对含不同取代基的α,β-不饱和酮和邻氨基苄醇均表现出良好兼容性，特别是能一锅法构建对称/不对称双喹啉骨架，最高分离产率达92%。

【机理研究】

光谱监测揭示了反应分三步进行：镍催化苄醇氧化、Michael加成形成C-C键、分子内缩合环化。动力学实验显示醛基生成是决速步骤。

【绿色化学评估】

原子经济性达80%以上，E因子（环境因子）仅为1.2，显著优于传统方法。催化剂可循环使用3次不失活。

该研究突破了喹啉合成对惰性气氛和强氧化剂的依赖，通过廉价镍盐实现了"一石三鸟"的催化效果：选择性氧化、C-C键构建和芳构化。所发展的方法为抗疟疾、抗癌先导化合物的快速构筑提供了新工具，其空气氧化的设计理念对发展可持续有机合成具有启示意义。结构多样的双喹啉产物库的建立，也将助力于构效关系研究和药物发现。