靶向YAP-TEAD界面3的吡唑并哌啶酮衍生物：基于虚拟筛选与质谱蛋白质组学的抗癌药物开发

【编辑推荐】本研究通过虚拟筛选结合质谱蛋白质组学技术，发现靶向Hippo通路效应分子TEAD1-4（转录增强关联域蛋白）界面3的新型吡唑并哌啶酮类化合物。其中先导化合物6a（Kd 0.6-10 μM）能有效抑制YAP-TEAD(Y:T)异源二聚体，在结直肠癌(HCT116)和卵巢癌(A2780)细胞中显示抗增殖活性，并通过下调CTGF/TGF-β1证实其作用机制区别于已知间接调节剂维替泊芬(VP)。该研究为克服KRAS依赖性耐药提供了新策略。

　　

【亮点】

TEAD1-4（转录增强关联域蛋白）作为Hippo通路（HP）的终末效应分子，其转录活性在癌症中常发生失调。靶向TEAD与其共激活因子YAP（Yes关联蛋白）的相互作用以破坏Y:T异源二聚体，已成为极具前景的抗癌策略。

【结论】

我们的整合虚拟筛选与实验验证研究鉴定出靶向YAP-TEAD界面3表面的新型吡唑并哌啶酮衍生物。通过虚拟筛选发现的化合物6a被确认为后续药物化学研究的重点先导分子。对该化合物库的结构-活性关系（SAR）分析表明，在骨架C环上引入疏水性或弱极性取代基可保持或提升其对TEAD4界面3的结合亲和力（荧光各向异性实验显示K_d达0.6 μM）。这些化合物在HCT116和A2780癌细胞中展现出显著抗增殖活性，并能抑制KRAS依赖性临床候选药IAG933的耐药性。质谱蛋白质组学分析揭示，6a类似物通过下调CTGF和TGF-β1等效应分子，产生区别于维替泊芬（VP）的作用机制——后者仅间接调控Y:T复合物。该研究不仅确立了吡唑并哌啶酮类作为新型Y:T干扰剂，更为后续先导化合物优化及作用机制研究提供了重要框架。