氯胺酮通过激活大鼠最后区多巴胺D2和5-HT3受体诱发异食行为：与依托咪酯和戊巴比妥的比较研究

【编辑推荐】本研究针对静脉麻醉药诱发的术后恶心呕吐（PONV）难题，通过大鼠异食行为模型和脑微透析技术，首次揭示氯胺酮通过激活最后区（AP）多巴胺D2和5-HT3受体诱发异食行为，而依托咪酯的作用机制则独立于这两种神经递质。该发现为临床麻醉药物选择及PONV防治提供了重要理论依据。

　　

麻醉手术后恶心呕吐（PONV）是困扰患者和临床医生的常见并发症，发生率高达30%-70%，尤其在使用挥发性麻醉药或特定静脉麻醉药时更为显著。尽管5-HT₃受体拮抗剂等药物已用于临床，但不同麻醉药诱发PONV的机制差异仍不明确。更令人困惑的是，作为非呕吐物种的大鼠，竟会通过食用非营养性物质（如高岭土）的"异食行为"来模拟人类的恶心反应，这一独特现象为探索麻醉药致吐机制提供了突破口。

日本广岛大学医院口腔颌面外科与口腔医学部牙科麻醉科的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表了一项开创性研究。他们采用大鼠异食行为模型结合脑微透析技术，系统比较了三种静脉麻醉药（氯胺酮、依托咪酯和戊巴比妥）对最后区（AP，呕吐中枢关键区域）多巴胺（DA）和5-羟色胺（5-HT）水平的影响。研究发现，氯胺酮显著增加AP区DA和5-HT释放，并通过D₂和5-HT₃受体激活诱发异食行为；而依托咪酯虽也致异食，但作用机制与这两种神经递质无关；戊巴比妥则未表现致吐效应。这一发现不仅揭示了不同麻醉药的致吐机制差异，更为临床精准防治PONV提供了重要靶点。

研究主要采用三项关键技术：1）大鼠翻正反射实验评估麻醉药效价；2）高岭土摄入定量分析作为PONV替代指标；3）脑微透析实时监测AP区DA和5-HT动态变化。通过阻断实验进一步验证受体机制，使用D₂受体拮抗剂氟哌啶醇和5-HT₃受体拮抗剂昂丹司琼进行干预。

研究结果部分显示：

1. 1.

   麻醉药效价验证：三种药物在等效麻醉剂量下（氯胺酮150 mg/kg、依托咪酯20 mg/kg、戊巴比妥32.4 mg/kg）的麻醉持续时间无显著差异，确保后续行为学比较的可比性。

2. 2.

   异食行为差异：氯胺酮给药后24小时即引发显著高岭土摄入（2.68±0.89 g vs 基线0.61±0.18 g），而依托咪酯的致异食效应延迟至48小时显现。戊巴比妥全程未诱发异食行为。

3. 3.

   神经递质动态：氯胺酮使AP区DA水平最高升至基线176%，5-HT短暂升高46%；依托咪酯则呈现独特的双相5-HT波动（峰值达基线209%），DA持续抑制；戊巴比妥对两种递质均呈抑制趋势。

4. 4.

   受体机制解析：氟哌啶醇完全阻断氯胺酮致异食效应，昂丹司琼可部分抑制，但两者对依托咪酯无效，证实两种麻醉药的作用通路存在本质差异。

讨论部分指出，该研究首次阐明：1）氯胺酮通过AP区DA/5-HT系统激活D₂和5-HT₃受体通路致吐，与临床观察其高PONV发生率一致；2）依托咪酯的致吐机制可能涉及其他受体（如毒蕈碱M₁或NK₁受体），这解释了为何传统抗吐药对其无效；3）戊巴比妥的DA/5-HT抑制特性可能与其低致吐性相关。这些发现为临床麻醉方案选择提供了重要依据——对高风险患者应避免使用氯胺酮，而依托咪酯需开发新型抗吐策略。

该研究的创新性在于将神经药理学与麻醉学交叉融合，通过精巧的动物模型揭示了麻醉药致吐的神经机制差异。未来研究可进一步探索依托咪酯的替代通路，并验证这些发现在呕吐物种中的普适性。这些工作将推动PONV防治从经验性用药向精准靶向治疗的转变。