尿石素A通过激活雌激素受体α介导的线粒体生物合成信号通路改善海藻酸诱导的小鼠认知功能障碍

本研究揭示了尿石素A（Uro A）通过激活雌激素受体α（ERα）介导的线粒体生物合成信号通路（涉及PGC-1α/NRF-1/TFAM），抑制内质网应激（ER stress）和氧化应激（降低p47phox/gp91phox表达），从而改善海藻酸（DA）诱导的认知功能障碍。该发现为兴奋性神经毒性和相关脑部疾病的防治提供了新策略。

　　

亮点

原代神经元培养

原代神经元细胞取自妊娠第18天的C57BL/6J小鼠胚胎大脑皮层和海马区，方法参照先前研究[18]。细胞培养于含2% B27补充剂、50 U/mL青霉素和50 μg/mL链霉素的Neurobasal?培养基中，在37℃、5% CO₂条件下培养7天后开始实验。

药物筛选发现Uro A具有抗DA神经毒性的潜力

为寻找能有效对抗DA神经毒性的化合物，我们采用原代神经元模型进行尿石素类（Uros）药物筛选。首先评估了Uros对神经元细胞的毒性作用：用不同浓度Uros处理细胞24小时后，CCK8检测显示Uros在测试浓度范围内（数据未显示）未表现明显细胞毒性。

讨论

研究表明，无论是急性还是慢性DA暴露都会引发实验动物海马区癫痫样发作[9]。经过数天至数周的潜伏期后，动物会出现癫痫样行为和认知障碍。临床研究证实DA会损伤海马区、损害记忆并导致神经退行性变[33]。虽然DA诱导神经损伤的具体机制尚未完全阐明，但本研究揭示了线粒体功能障碍和ER应激的关键作用。

结论

Uro A通过增强ERα介导的线粒体生物合成信号（激活PGC-1α/NRF-1通路）并抑制ER应激途径，有效改善DA诱导的小鼠海马区认知功能障碍。这一发现为兴奋性毒性及相关神经系统疾病的治疗提供了新的干预策略。图10展示了Uro A对抗DA诱导认知缺陷的神经保护机制示意图。