GPCRs的组成型内吞新机制：两亲性螺旋8通过膜曲率感知驱动受体转运

G蛋白偶联受体(GPCRs)的膜定位动态调控机制尚不明确。研究人员发现其C端两亲性螺旋8(H8)能自主感知膜曲率(ToTAM机制)，定量预测组成型内吞速率。该研究揭示了受体-脂质互作新原则，为膜蛋白转运和药物靶向提供新见解。

　　

细胞信号传导依赖于跨膜受体在细胞表面的动态分布，其中G蛋白偶联受体(GPCRs)作为最大的膜蛋白家族，调控着从神经递质到激素等众多生理过程。然而，这些受体如何精确调控其在质膜上的丰度始终是未解之谜。传统观点认为GPCRs的内吞主要依赖接头蛋白识别其胞内区的特定基序，但这种解释存在明显局限：这些基序特异性低且预测性差，无法完全解释受体转运的精确调控。

为探索这一科学问题，研究人员在《SCIENCE ADVANCES》发表重要成果。他们发现GPCRsC端保守的两亲性螺旋8(H8)具有独特的膜曲率感知能力，能自主驱动受体组成型内吞。这种被命名为ToTAM(通过两亲性基序的转运)的新机制，从根本上区别于传统的接头蛋白依赖途径。

研究采用多学科技术手段：通过构建Tac嵌合体系统评估不同H8的内吞能力；开发脉冲pH-TIRFM技术实时观测内吞动力学；建立高通量脂质体结合芯片扫描人类GPCRsC端膜互作特征；结合3D-dSTORM超分辨成像解析内吞囊泡的纳米级结构特征；并利用分子动力学模拟验证H8的曲率敏感性。

研究结果部分：

"AHs驱动TMPs的组成型内吞"：将不同来源的H8序列融合至惰性受体Tac证实，两亲性螺旋能显著增强内吞，破坏其疏水面则消除该效应。

"MIP定量预测内吞速率"：建立的膜插入倾向性(MIP)计算模型与实验测量值高度吻合(R²=0.64)，证明内吞速率可被H8的物理化学特性定量预测。

"H8决定全长GPCRs内吞"：在β₂和AT₁受体中互换H8完全逆转其组成型内吞模式，但不影响激动剂诱导的内吞。

"ToTAM与网格蛋白的非常规关联"：虽然与CME核心组分存在生化互作，但动态成像显示H8驱动的内吞事件与经典网格蛋白动力学明显不同步。

"进化保守的MIP特征"：跨物种分析显示高MIP值在进化中被正向选择，人类GPCRs自然变异数据显示H8序列具有显著的功能约束。

这项研究从根本上改变了人们对GPCRs转运调控的认知。ToTAM机制的发现不仅解释了受体表面丰度的动态平衡原理，更揭示了膜蛋白通过物理特性自主参与膜塑形的新范式。特别值得注意的是，MIP的计算模型为预测受体药理学特性提供了新工具，而H8在病毒受体中的高保守性暗示了新的抗病毒策略。这些发现对理解从神经传递到心血管调节等生理过程具有深远影响，也为靶向GPCRs的药物开发提供了全新视角。