造血干细胞碱基编辑治疗镰状细胞病的长期疗效与安全性研究

来自美国的研究团队通过碱基编辑技术（adenine base editing）对恒河猴CD34+CD90+造血干细胞（HSCs）进行β-珠蛋白基因（HBB）靶向编辑，成功实现致病位点向Makassar变体的高效转化（>60%），移植后外周血和骨髓干细胞区室长期维持>20%编辑率，为镰状细胞病（SCD）基因治疗提供安全可靠的临床前证据。

　　

这项突破性研究将镰状细胞病(SCD)的基因治疗推向新高度。科学家们采用腺嘌呤碱基编辑器(ABE)，精准靶向β-珠蛋白基因(HBB)上的致病单核苷酸突变，将其转化为无害的Makassar变异体。实验选用恒河猴的CD34⁺CD90⁺造血干细胞(HSCs)进行体外编辑，编辑效率突破60%大关。

令人振奋的是，经过自体移植后，三只恒河猴的造血系统快速重建，中性粒细胞、红细胞和血小板顺利恢复。更关键的是，编辑后的细胞展现出惊人的持久性——外周血有核细胞平均编辑率稳定在25.6%，骨髓干细胞区室始终保持超过20%的编辑细胞占比。深度测序显示，90%以上的HSCs被成功编辑，其中20%实现双等位基因编辑。

虽然在全基因组范围内检测到8个脱靶编辑位点，但这些意外编辑并未影响细胞功能或产生选择性优势。这项研究为碱基编辑技术治疗SCD的临床转化扫清了关键障碍，证明该策略既能实现高效持久的治疗效应，又具备可靠的安全性。