硒化雷公藤红素磷脂复合物通过DUSP1/自噬通路抑制GPX4降解缓解铁死亡介导的急性肾损伤

推荐：针对急性肾损伤(AKI)治疗难题，研究人员开发了硒化雷公藤红素磷脂复合物(Se@Tri-PTs)，通过调控DUSP1/自噬/GPX4轴抑制铁死亡。该研究证实Se@Tri-PTs能增强抗氧化能力、降低细胞毒性，并在体内外模型中显著改善肾损伤，为铁死亡相关疾病治疗提供了新策略。

　　

急性肾损伤（AKI）是临床常见的危重症，其发病机制复杂且缺乏特效治疗药物。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，被证实与AKI进展密切相关。传统中药雷公藤的有效成分雷公藤红素（tripterine）虽具有抗氧化和肾脏保护潜力，但存在水溶性差、细胞毒性强等瓶颈问题。如何突破这些限制并阐明其作用机制，成为亟待解决的科学问题。

针对这一挑战，暨南大学的研究团队创新性地构建了硒化雷公藤红素磷脂复合物（Se@Tri-PTs），系统探究了其对铁死亡相关AKI的治疗效果及分子机制。研究发现，Se@Tri-PTs通过维持双特异性磷酸酶1（DUSP1）表达，阻断自噬介导的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）降解，从而有效抑制铁死亡。该成果发表于《BIOMATERIALS RESEARCH》，为铁死亡相关疾病的治疗提供了新型纳米药物设计思路。

研究采用纳米制剂制备技术构建Se@Tri-PTs，通过动态光散射和透射电镜表征其理化性质；利用erastin和RSL3诱导的HK-2/HEK293细胞铁死亡模型，结合CRISPR/Cas9基因编辑和RNA测序技术解析分子机制；最后通过叶酸（FA）诱导的小鼠AKI模型验证体内疗效。

表征和细胞摄取
Se@Tri-PTs粒径约200nm，zeta电位-38.5mV，能延缓药物释放并增强细胞摄取效率，较普通磷脂复合物（Tri-PTs）表现出更优的递送特性。

抑制铁死亡
在erastin或RSL3刺激下，Se@Tri-PTs（500ng/ml）使细胞存活率从40%提升至80%，显著降低脂质ROS水平，效果优于游离雷公藤红素和空白载体（Se@PTs）。

调控GPX4降解
机制研究发现，Se@Tri-PTs不改变GPX4 mRNA水平，但能逆转erastin/RSL3导致的GPX4蛋白减少，自噬激活剂雷帕霉素可抵消这种保护作用，证实其通过抑制自噬维持GPX4稳定性。

DUSP1的关键作用
RNA-seq显示Se@Tri-PTs显著上调DUSP1表达。敲低DUSP1后，Se@Tri-PTs对自噬和铁死亡的抑制作用被逆转，证实DUSP1是调控该通路的核心靶点。

动物模型验证
在FA诱导的AKI小鼠中，Se@Tri-PTs（10mg/kg）使血清肌酐和尿素氮水平降低50%，肾组织4-羟基壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA）显著减少，病理损伤评分改善2倍以上。

这项研究首次揭示了硒化纳米制剂通过DUSP1/自噬/GPX4轴调控铁死亡的新机制。相较于传统制剂，Se@Tri-PTs兼具降低毒性和增强疗效的双重优势：其硒元素不仅能提升抗氧化能力，还通过稳定DUSP1蛋白阻断有害自噬流；而磷脂复合物技术则解决了雷公藤红素临床应用的关键障碍。该发现不仅为AKI治疗提供了新型候选药物，也为其他铁死亡相关疾病（如神经退行性疾病、缺血再灌注损伤）的干预策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索DUSP1调控自噬的具体分子途径，以及Se@Tri-PTs在慢性肾病等更广泛适应症中的应用潜力。