综述：T-box转录因子4的多面性角色：从胚胎发育到疾病发病机制

这篇综述系统阐述了TBX4（T-box transcription factor 4）在胚胎发育（如后肢和肺形成）及疾病（如肺动脉高压PAH、小髌骨综合征SPS和肿瘤）中的核心作用，揭示了其通过FGF10-Wnt/β-catenin-BMP等通路调控组织稳态的分子机制，并强调DNA甲基化对其表达的影响，为相关疾病的诊疗提供新思路。

　　

背景

TBX4作为T-box基因家族的关键成员，其保守的T-box结构域（约180个氨基酸）介导DNA结合与转录调控。该基因在胚胎发育中主导后肢和肺的形成，同时维持呼吸、运动及神经系统的结构完整性。突变或表达异常可引发肺动脉高压（PAH）、小髌骨综合征（SPS）等疾病，并与胰腺癌、肺癌等肿瘤进展相关。

结构与功能

TBX4定位于染色体17q23.2，其T-box结构域包含DNA结合元件（TBE）、N端调控域和C端核定位域。不同于其他T-box成员，TBX4能调控非编码RNA（如lncRNA），并通过SOX9-FGF10-BMP轴协调器官形态发生。图1展示了其在多系统中的调控网络：呼吸系统中驱动气管软骨形成，肌肉骨骼系统中调控后肢发育，肿瘤中则呈现抑癌或促癌的双重角色。

呼吸系统中的作用

发育机制
TBX4通过激活SOX9促进气管环软骨分化，并依赖Wnt2/2b和FGF10调控肺分支形态发生。RNA结合蛋白HuR可稳定FGF10和TBX4 mRNA，其缺失会导致间质缺陷。

疾病关联

• •Apert综合征：TBX4-FGF10轴过度激活与新生儿呼吸衰竭及气管狭窄相关。
• •肺动脉高压（PAH）：儿童患者中，TBX4突变（如rs3744439）显著增加PAH风险，其非编码区变异可协同加重肺血管异常。
• •肺修复：损伤后ERK/MAPK通路抑制TBX4，而BMP-Smad1/5正反馈环路促进修复。

运动系统中的作用

后肢发育
TBX4与PITX1协同激活FGF10，诱导Wnt信号启动肢芽伸长。HLEA增强子突变会削弱后肢特异性表达，导致小鼠后肢骨骼尺寸异常。

疾病模型

• •SPS：TBX4单倍剂量不足引发髌骨发育不全和髋关节异常。
• •发育性髋关节发育不良（DDH）：SNP rs3744448与中国男性患者严重脱位显著相关。
• •先天性马蹄内翻足：PITX1-TBX4-HOXC通路突变可能致病，但遗传机制复杂。

肿瘤中的双重角色

抑癌作用
在胰腺导管腺癌（PDAC）和甲状腺癌中，TBX4低表达提示预后不良，其启动子高甲基化是潜在标志物。

促癌争议
非小细胞肺癌（NSCLC）中，lncRNA TTTY15通过DNMT3A甲基化抑制TBX4，但部分患者高表达TBX4反而预后较差，提示组织特异性调控。

其他系统与展望

TBX4还参与颅面、生殖系统发育及免疫调节（如调控ELF4/RUNX3）。未来需构建条件性敲除小鼠模型，结合单细胞测序探索其细胞特异性机制。在再生医学中，靶向TBX4可能推动肺纤维化和软骨损伤的治疗。全球合作建立突变数据库将加速临床转化，为罕见病（如TBX4综合征）提供精准诊疗方案。

（注：全文严格依据原文缩略，未新增结论；专业术语如FGF10、SOX9等保留英文缩写及大小写规范。）