Cancer Discovery：新研究解释了神经母细胞瘤为何会在数年后复发

　　

神经母细胞瘤是一种特别狡猾的癌症。在约一半的病例中，肿瘤会自行消退。在另一半病例中，肿瘤会迅速生长。这些肿瘤最初对化疗反应良好，但通常在一到两年后复发。此类侵袭性神经母细胞瘤的特征之一是MYCN致癌基因的拷贝数异常升高。

柏林夏里特医学院、中山大学等机构的研究人员近日发现，MYCN基因所在的位置对神经母细胞瘤的侵袭性产生了重要影响。如果该基因位于染色体外，则癌细胞会进入休眠状态，从而产生耐药性。

这项研究成果发表在《Cancer Discovery》杂志上。研究人员以这些休眠的肿瘤细胞为靶点提出了一种新治疗策略，目前已在小鼠模型中证明有效。

癌基因位于迷你DNA环中

神经母细胞瘤是儿童中最常见的癌症之一。肿瘤起源于交感神经系统的细胞，可能出现在身体的任何部位，主要影响五岁以下儿童。

共同通讯作者、柏林夏里特医学院的Jan Rafael Dörr表示：“携带MYCN致癌基因的神经母细胞瘤特别难治疗。我们希望弄清楚该基因在癌细胞中的具体作用机制，它如何影响其他基因的表达，以及未来如何更有效地抗击肿瘤。”

研究人员之前发现，这些致癌基因通常不位于细胞核内的染色体上，而是存在于肿瘤细胞内的环状染色体外DNA元件上。

“当这些细胞分裂时，这种DNA会随机分配给子细胞——与染色体DNA不同，”共同通讯作者Anton Henssen解释说。因此，神经母细胞瘤可能包含混合细胞，其中一些细胞含有大量的MYCN基因，而另一些则很少。

休眠细胞逃避治疗

研究人员将携带大量MYCN拷贝的细胞与携带少量拷贝的细胞分离，进一步分析了这些细胞在蛋白质组成和表型上的差异。

在体外和体内实验以及患者样本实验中，研究人员发现，只有携带大量MYCN拷贝的侵袭性细胞会被化疗摧毁。

“MYCN拷贝数较少的肿瘤细胞则存活下来，进入一种深度休眠状态，”Dörr解释说。然而，这些细胞可通过‘唤醒信号’从深度休眠状态中苏醒，并参与癌症复发，但具体的唤醒机制未知。

治疗脑肿瘤的新策略

“目前有一些药物专门针对衰老细胞或休眠细胞，”Dörr表示。研究团队证明，在小鼠模型中，联合使用化疗药物和针对衰老细胞的药物，可显著改善神经母细胞瘤的治疗效果。

“我们的方法可能仅适用于MYCN基因或其他致癌基因位于染色体外DNA的肿瘤，”Dörr说。对于染色体上携带致癌基因的肿瘤，则需要不同的策略。

接下来，研究人员计划系统性筛选更多的化合物，以便选择性攻击休眠肿瘤细胞、同时保护健康细胞。