替米沙坦通过AT1/PPARγ轴抑制日本脑炎病毒感染：一种抗高血压药物的抗病毒机制研究

本研究首次揭示抗高血压药物替米沙坦（TM）通过调控血管紧张素II 1型受体（AT1）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）轴，显著抑制日本脑炎病毒（JEV）感染。体外实验显示TM的IC50为24.68 μM（SI>14.18），可降低90%病毒滴度；动物模型中TM（10 mg/kg）减轻脑炎症状并减少60%病毒蛋白。机制研究表明TM通过下调p-IRF-3/COX-2/p-NF-κB炎症通路发挥双重作用，为JEV治疗提供新策略。

　　

替米沙坦阻碍JEV感染的体外研究

抗高血压药物替米沙坦（TM）在BHK-21细胞中展现出显著抗JEV活性，CC₅₀>350 μM，IC₅₀为24.68 μM（选择性指数>14.18）。剂量实验显示75 μM TM可降低95%病毒滴度，同步减少70%病毒NS3蛋白。在巨噬细胞（RAW264.7）和神经元细胞（SH-SY5Y）中，TM分别使JEV-E基因表达下降80%和75%，并下调炎症标志物iNOS和凋亡因子Cas3。

TM的多阶段抗病毒机制

TM在病毒生命周期的各阶段均有效：预处理降低50%病毒滴度，共处理抑制40%，后处理效果最强（70%）。病毒灭活实验证实TM能直接破坏病毒颗粒（30%失活）。特别发现TM可减少未结合病毒颗粒的吸附，同时抑制24 hpi新病毒生成，提示其干扰病毒附着/内化过程。

AT1/PPARγ轴的调控作用

使用PPARγ拮抗剂（GW）和AT1激动剂（AG）反向验证发现：20 μM GW使病毒滴度增加90%，40 μM AG提升85%感染率。Western blot显示感染时AT1表达升高85%，PPARγ降低73%，而TM处理逆转此趋势（AT1↓35.5%，PPARγ↑84.5%）。siRNA敲低实验进一步证实TM依赖AT1/PPARγ通路发挥作用。

TM的抗炎通路调控

在RAW264.7细胞中，TM显著下调JEV诱导的炎症因子：p-ERK1/2（52%）、p-NF-κB（51%）、COX-2（52%）和p-IRF3（39%）。机制模型揭示TM通过抑制AT1/GSK-3β促炎轴，同时激活PPARγ，阻断NF-κB/COX-2信号级联，形成"双通路"抗病毒-抗炎网络。

动物模型验证

Balb/c小鼠实验显示，口服TM（10 mg/kg/天×6天）使脑部NS3蛋白减少60%，病理切片显示微胶质结节和血管周围浸润显著改善。治疗组临床评分降低，未出现后肢瘫痪等神经症状，证实TM可穿越血脑屏障发挥保护作用。

该研究首次将TM的抗JEV作用与AT1/PPARγ轴明确关联，其独特的脑部渗透性和已知临床安全性，为应对缺乏特效药的日本脑炎提供了极具转化潜力的老药新用方案。