仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的II期LEAP-005研究：突破性疗效与安全性数据

（编辑推荐）这项II期LEAP-005研究首次证实，抗血管生成药物仑伐替尼（lenvatinib）联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）在复发性胶质母细胞瘤（GBM）中展现20%客观缓解率（ORR），中位总生存期（OS）达8.6个月。研究突破性地发现疗效与PD-L1表达状态无关，为"冷肿瘤"免疫治疗提供新策略，其可控的安全性特征（3-5级治疗相关不良事件41%）更具临床实践价值。

　　

背景与治疗困境

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的中枢神经系统恶性肿瘤，占所有恶性脑肿瘤的48%。标准治疗方案（手术联合放化疗）后患者中位生存期仅14.6个月，5年生存率不足10%。复发性GBM的治疗选择更为有限，临床指南推荐患者参加临床试验。尽管61%的GBM患者存在PD-L1表达，但既往PD-1单药（如nivolumab）的III期研究未能超越标准治疗疗效，凸显开发新型联合策略的紧迫性。

创新治疗机制

本研究采用多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼（靶向VEGFR1-3、FGFR1-4等）与PD-1抑制剂帕博利珠单抗的协同组合。临床前研究显示，仑伐替尼可通过血管正常化增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），逆转GBM的"冷肿瘤"特性。这种双重作用机制：既阻断促血管生成信号又激活免疫微环境，为克服单药疗效瓶颈提供理论依据。

研究方法设计

这项国际多中心II期研究（NCT03797326）纳入101例经治复发性GBM患者，无论PD-L1状态。治疗方案为仑伐替尼20mg/日口服联合帕博利珠200mg每3周静脉给药。主要终点采用神经肿瘤反应评估标准（RANO）评估客观缓解率和安全性。研究创新性地采用盲法独立中心评估（BICR），并前瞻性分析PD-L1联合阳性分数（CPS）。

突破性疗效数据

中位随访23.7个月显示：

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  客观缓解率达20%（95%CI 13%-29%），其中PD-L1 CPS≥1亚组为24% vs CPS<1亚组16%

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  中位缓解持续时间（DOR）3.7个月，最长持续27.6个月

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  66%患者出现靶病灶缩小，中位无进展生存期（PFS）3.0个月

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  中位总生存期（OS）8.6个月，12个月生存率33%

  值得注意的是，MGMT甲基化患者亚组展现更优疗效（ORR 41% vs 非甲基化组12%），而IDH突变状态对疗效影响有限。

安全性特征

联合方案安全性可控：

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  92%患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），3-5级发生率为41%

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  最常见TRAEs为高血压（47%）、甲状腺功能减退（27%）和肝酶升高（19%）

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  免疫相关不良事件发生率38%，主要为甲状腺功能异常

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  两例治疗相关死亡（肠穿孔和肺炎各1例）

  经暴露量校正分析显示，剂量调整发生率为22.8事件/100人月，远低于预期。

临床转化价值

尽管疗效未超越现有标准治疗，但研究证实：

1）抗血管生成与免疫治疗的协同作用在GBM中可行

2）PD-L1非依赖性疗效拓宽适用人群

3）MGMT甲基化或为潜在疗效预测标志物

该组合为后续开发提供重要参考，尤其为快速进展患者提供新选择。研究者建议未来研究应整合分子分型（如IDH状态）和先进影像评估，以克服"假性进展"等评估挑战。

这项开创性研究为复发性GBM的精准治疗开辟新路径，其揭示的生物标志物线索将推动下一代联合疗法的优化设计。随着肿瘤免疫微环境调控机制的深入解析，仑伐替尼联合免疫治疗策略有望在特定亚群患者中实现更大突破。