造血干细胞来源脂肪细胞通过抑制瘦素产生缓解卵巢切除导致的运动抑制和胰岛素敏感性下降

本研究揭示了造血干细胞来源脂肪细胞(HSCDA)在雌性小鼠代谢调控中的关键作用：通过抑制瘦素(leptin)产生，有效缓解卵巢切除(OVX)导致的体力活动抑制和胰岛素敏感性下降。研究发现HSCDA的丰度受雌激素信号通路(ERα)调控，其缺失会加剧代谢紊乱，为绝经后女性代谢综合征的防治提供了新靶点。

　　

造血干细胞来源脂肪细胞的代谢调控机制

ABSTRACT

研究发现小鼠和人类脂肪组织中存在一类特殊亚群——造血干细胞来源脂肪细胞(HSCDA)，其生成途径与传统白色/米色脂肪细胞不同。在雌性小鼠中，卵巢切除(OVX)或雌激素受体α(ERα)敲除会显著增加HSCDA数量，提示其可能参与雌激素信号缺失导致的代谢紊乱。然而实验证实，HSCDA缺失反而会升高循环瘦素水平，同时抑制体力活动和胰岛素敏感性。最新研究通过OVX联合HSCDA缺失模型发现，双重干预比单一HSCDA缺失更显著地升高瘦素水平，并协同加剧代谢异常。

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   引言

   绝经期女性卵巢激素分泌停止会导致腹部脂肪堆积，这种现象在OVX小鼠中得到重现。传统研究主要关注脂肪分布变化，而新证据表明脂肪组织的细胞组成决定其代谢特性。团队此前发现，主要脂肪库中存在源自造血干细胞(HSC)而非间充质祖细胞的脂肪细胞亚群(HSCDA)，其在雌性性腺脂肪中更丰富。ERα敲除(ERαKO)小鼠HSCDA增加的现象提示，雌激素信号缺失通过E₂生成减少或ERα表达阻断促进HSCDA积累。

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   材料与方法

   采用AdipoQcre-ROSA^mTmG/^DTA三转基因小鼠模型，通过骨髓移植特异性清除HSCDA。6周龄雌性C57BL/6小鼠分为OVX组和假手术组，9周龄时接受致死量照射后移植来自供体的Lin^NEG/Sca-1^POS/cKit^POS造血干细胞。通过流式细胞术检测GFP^POS脂肪细胞确认HSCDA清除效率。代谢表型分析包括间接测热法、定量MRI、葡萄糖/胰岛素耐量试验等。

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   结果

3.1. HSCDA生成抑制

移植AdipoQ-DTA骨髓的小鼠性腺和皮下脂肪中GFP^POS脂肪细胞显著减少，qPCR检测脂肪组织GFP mRNA表达降低约80%，证实模型有效性。

3.2. 脂肪组织重塑

HSCDA缺失与OVX协同增加脂肪垫重量。形态计量学显示OVX单独即可增大脂肪细胞体积，而HSCDA缺失导致性腺脂肪中常规脂肪细胞前体(CD29^POS/PDGFRα^POS)增加2.5倍，提示存在代偿机制。

3.3. 体成分变化

虽然各组体重无差异，但qMRI显示OVX使体脂率升高35%，联合HSCDA缺失时进一步增加至50%。肝脏和肌肉脂质沉积分析未发现显著异常。

3.4. 脂肪因子调控

HSCDA缺失使循环瘦素水平升高3倍，联合OVX时达5.2倍。IL-6水平呈下降趋势，而其他炎症因子如TNF-α、MCP-1等无显著变化。

3.5. 能量代谢异常

间接测热法显示OVX刺激摄食量增加20%，但总能量消耗不变。HSCDA缺失或OVX均使体力活动降低40-60%，双重干预时加剧至70%。

3.6. 胰岛素抵抗

胰岛素耐量试验显示HSCDA缺失或OVX单独使葡萄糖清除率降低30%，联合干预时达50%，呈现显著协同效应。

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   讨论

   研究首次阐明HSCDA通过瘦素非依赖途径调控代谢：

   1）HSCDA缺失导致的3-5倍瘦素升高可能诱发"瘦素抵抗"，通过中枢神经系统多巴胺信号通路抑制运动活性；

   2）OVX通过ERα信号缺失直接抑制运动中枢，与HSCDA缺失产生协同效应；

   3）性腺脂肪中HSCDA前体细胞的代偿性增加提示存在负反馈调节机制。

该发现为绝经相关代谢紊乱提供了新解释：雌激素缺乏时HSCDA代偿性增加本是一种保护机制，旨在通过抑制瘦素产生维持能量平衡。研究创新性地利用谱系示踪技术揭示脂肪细胞异质性的生理意义，为靶向脂肪亚群治疗代谢疾病奠定理论基础。未来研究需明确HSCDA分泌的特定因子及其受体信号通路。