综述：蛋白基纳米颗粒给药系统在炎症性肠病口服治疗中的研究进展

这篇综述系统阐述了蛋白基纳米颗粒给药系统（PNP-DDSs）在炎症性肠病（IBD）口服治疗中的最新进展，重点探讨了基于白蛋白（ANPs）、明胶（GNPs）、丝蛋白（BmSFNPs/ApSFNPs）和醇溶蛋白（ZNPs）的纳米载体设计策略，以及pH/ROS响应、主动靶向（CD44/FA受体）等递送技术，为开发非侵入性、结肠特异性递送方案提供了理论支撑。

　　

蛋白基纳米颗粒给药系统在炎症性肠病治疗中的突破与挑战

分类与设计原理

PNP-DDSs根据蛋白来源可分为四类：白蛋白基（ANPs）、明胶基（GNPs）、丝蛋白基（BmSFNPs/ApSFNPs）和醇溶蛋白基（ZNPs）。白蛋白NPs利用其IIA/IIIA结构域高效负载药物，而丝蛋白NPs凭借β-折叠晶体结构实现pH/ROS多重响应。例如，家蚕丝蛋白（BmSFNPs）在炎症部位可自主释放药物，而野蚕丝蛋白（ApSFNPs）因富含RGD序列能靶向整合素受体。

结肠靶向设计策略

1. 1.

   尺寸依赖靶向：100-200 nm颗粒可穿透肠黏液层（50-200 nm孔隙），并被巨噬细胞高效内吞。

2. 2.

   pH响应：利用IBD患者结肠pH梯度（5.3-7.5），如Eudragit-S100包衣保护药物免遭胃酸降解。

3. 3.

   电荷反转：表面磷酸化修饰的NPs先以负电荷穿透黏液，再转为正电荷促进上皮细胞摄取。

4. 4.

   ROS响应：炎症部位ROS水平升高10-100倍，含硫醚键的NPs可触发药物释放，同时搭载白藜芦醇（RES）实现抗氧化协同。

5. 5.

   酶响应：结肠过表达的β-葡萄糖苷酶或髓过氧化物酶（MPO）可降解载体材料，如血红蛋白NPs通过MPO相互作用靶向递送5-ASA。

治疗药物递送突破

• •

  姜黄素（CUR）：负载于HSA NPs的CUR通过鞣酸封装，在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中结肠滞留时间延长3倍。

• •

  白藜芦醇：丝蛋白NPs搭载RES通过CD44受体靶向巨噬细胞，促进M2型极化，抑制TNF-α分泌达60%。

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  5-氨基水杨酸（5-ASA）：明胶NPs联合肠溶包衣使结肠药物浓度提高2.8倍，疗效优于传统栓剂。

临床转化瓶颈

1. 1.

   异质性挑战：UC患者结肠pH波动（5.5-7.5）需开发多阈值响应系统，而CD病灶pH可低至3.0。

2. 2.

   免疫原性风险：尽管家蚕丝蛋白在小鼠中无免疫反应，但人类可能产生IgE介导的过敏反应。

3. 3.

   规模化生产：微流控技术可控制粒径偏差<5%，但动物蛋白批次差异仍导致载药量波动达15%。

未来方向

植物源蛋白（如玉米醇溶蛋白）因无朊病毒风险备受关注，但其疏水性需通过两亲性肽段修饰优化。联合疗法如CUR/RES共载ZNPs可同步调节肠道菌群（增加阿克曼菌丰度）和修复紧密连接蛋白ZO-1，展现“递送-修复-调控”协同潜力。

结语

PNP-DDSs通过精准靶向和多重响应机制为IBD治疗提供新范式，但需跨学科合作解决规模化生产和免疫兼容性问题，方能实现从实验室到临床的跨越。