Brigatinib治疗后Alectinib在晚期ALK阳性非小细胞肺癌中的疗效分析：BrigALK2-GFPC真实世界研究

这篇来自法国多中心真实世界研究首次系统评估了alectinib在brigatinib治疗失败后的ALK+ NSCLC患者中的疗效。研究显示，对于因毒性停用brigatinib的患者，alectinib序贯治疗展现出更优的mPFS（12.5个月）和mOS（27个月），为临床用药顺序选择提供了重要循证依据。

　　

背景

Brigatinib和alectinib作为第二代间变性淋巴瘤激酶抑制剂（ALKis），基于ALTA-1L和ALEX III期临床试验结果，已成为ALK重排（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗。然而，关于brigatinib治疗失败后alectinib疗效的真实世界数据仍然缺乏。这项BrigALK2-GFPC 02-2019研究旨在填补这一临床空白。

方法

这项回顾性研究纳入了2016年8月至2019年1月期间参加法国brigatinib早期准入计划（EAP）的患者。主要终点是根据研究者评估的alectinib中位无进展生存期（mPFS）。研究特别关注两种治疗顺序：brigatinib直接序贯alectinib（n=19）和brigatinib后接受≥1线其他治疗再使用alectinib（n=11）的患者群体。

结果

在183例EAP患者中，30例（16.4%）接受了post-brigatinib alectinib治疗。整体人群的brigatinib mPFS为13.6个月。对于直接序贯组，alectinib的mPFS和mOS分别为4.8个月和27个月，且疗效显著受brigatinib停药原因影响：因毒性停药者的mPFS达12.5个月，显著优于因疾病进展停药者的3.4个月。间隔治疗组的mPFS和mOS分别为5.0个月和19个月。

讨论

这项研究首次在真实世界中证实了alectinib在brigatinib治疗后的有限但差异化的疗效。特别值得注意的是，对于因毒性停用brigatinib的患者，alectinib展现出更持久的疾病控制。这一发现与CROWN试验中lorlatinib的后续治疗数据趋势相符，提示ALKi的疗效可能与其前序药物的停药原因密切相关。研究同时揭示了当前ALK+ NSCLC治疗中的关键挑战：在高度预处理患者（中位接受过3种ALKis）中，后续治疗选择有限。

结论

尽管整体疗效有限，alectinib仍是brigatinib治疗后、特别是因毒性停药患者的可行选择。这些发现为优化ALK+ NSCLC的治疗序列提供了重要参考，强调了根据前序治疗失败原因制定个体化策略的必要性。未来需要更多研究来阐明耐药机制并开发更有效的后续治疗方案。

患者特征

研究人群平均年龄53岁，均为腺癌组织学类型。值得注意的是，71%的患者在brigatinib治疗期间出现脑部进展，其中20%发展为癌性脑膜炎，凸显了ALK+ NSCLC的中枢神经系统转移倾向。

统计方法

采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log rank检验比较不同治疗序列的差异。所有分析使用SAS v9.4软件完成，严格遵循法国数据保护法规。

局限性

作为回顾性研究，存在研究者评估偏倚。高度预处理人群（中位4线治疗）可能引入"不朽时间偏倚"。缺乏耐药机制分析是该研究的主要不足，这反映了真实世界研究中组织活检的实践挑战。

临床意义

这些发现为临床医生制定brigatinib后治疗策略提供了实用指导：对于耐受性良好的患者，疾病进展后可能需要更积极的治疗选择；而对于因毒性停药者，alectinib序贯治疗可能获得更持久的疾病控制。研究结果也强调了在ALKi治疗失败时明确停药原因的重要性。