HPV相关宫颈鳞癌肿瘤微环境中免疫与癌基因的交互作用机制及临床意义

这篇综述通过整合临床数据与生物信息学分析，系统揭示了HPV阳性宫颈鳞癌（CSCC）肿瘤微环境（TME）中168个免疫与肿瘤相关基因的mRNA表达谱，鉴定出94个差异表达基因（DEGs），其中CASP8、ZHX2等55个基因显著上调并与患者生存率正相关。研究首次阐明免疫-癌基因轴（如CD274/PD-L1与FOXP3）通过调控细胞凋亡、炎症反应和免疫细胞浸润（CD8+ T细胞、CAFs）影响CSCC进展，为开发靶向TME的预后标志物和联合免疫疗法提供新思路。

　　

肿瘤微环境中的免疫-癌基因互作

HPV阳性宫颈鳞癌（CSCC）的肿瘤微环境（TME）呈现独特的基因表达特征。通过RT2 Profiler PCR阵列分析168个基因，研究发现55个基因显著上调，其中CASP8（凋亡相关半胱氨酸蛋白酶）以22.47倍变化居首，紧随其后的是转录抑制因子ZHX2（17.57倍）和抗凋亡蛋白BCL2L1（16.70倍）。值得注意的是，RB1（视网膜母细胞瘤蛋白）、BAX（促凋亡因子）及免疫检查点分子CD274（PD-L1）均呈现8-12倍高表达。

基因互作与临床预后

基因互作网络揭示关键关联：RB1与CASP8呈正相关（r=0.56），而RB1与BCL2L1则负相关（r=-0.48）。生存分析显示，CASP8、BAX、CD274等高表达患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）显著延长。例如，CASP8高表达组5年生存率提升40%，提示其作为预后标志物的潜力。

免疫浸润特征

TIMER数据库分析表明，上调基因与CD8⁺ T细胞、M1型巨噬细胞及树突细胞浸润正相关。有趣的是，CCL20（趋化因子配体20）与CCL18的共表达（r=0.55）可能驱动Th17细胞募集，而FOXP3⁺ Tregs的增多暗示免疫抑制微环境形成。

通路与功能富集

KEGG分析显示核心通路包括：

1. 1.

   细胞因子-受体相互作用（如CCL20-CCR6轴）

2. 2.

   MAPK信号通路（HRAS下调28.92倍）

3. 3.

   凋亡通路（CASP8/BAX激活）

   Metascape鉴定出13类生物学过程，其中"负调控细胞增殖"（如RB1作用）和"上皮-间质转化（EMT）"最为显著。

治疗靶点与耐药性

药物敏感性分析揭示：

• •

  BCL2L1抑制剂（如ABT-263）可能逆转凋亡抵抗

• •

  CD274高表达者对PD-1抑制剂响应率提高2.3倍

• •

  RB1恢复联合CTNNB1抑制可协同阻断Wnt/β-catenin通路

病毒-宿主互作

VirusMINT分析发现HPV16 E6/E7蛋白与CASP8、RB1直接相互作用，解释病毒致癌机制。例如E7通过降解RB1解除细胞周期阻滞，而E6抑制CASP8介导的凋亡。

研究局限与展望

当前样本量（37例CSCC）限制统计效力，且缺乏单细胞分辨率数据。未来需通过类器官模型和空间转录组验证TME异质性，并探索ZHX2在免疫逃逸中的表观遗传调控作用。

该研究为HPV相关CSCC的精准免疫治疗奠定分子基础，尤其强调联合靶向凋亡（CASP8）、免疫检查点（CD274）和代谢重编程（BCL2L1）的策略价值。