帕金森病抑郁表型小鼠模型中早期突触变化与脑功能连接降低的机制研究

这篇研究通过AAV诱导的5-羟色胺（5-HT）神经元α-突触核蛋白（α-Syn）过表达模型，揭示了帕金森病（PD）抑郁表型中突触病理与功能磁共振（fMRI）脑网络连接异常的早期关联。研究发现，α-Syn积累导致突触结构蛋白（MAP-2↓/PSD95↓/SV2A↑/VAMP2↑）失衡，并伴随Egr-1依赖性神经元活动异常及静息态功能连接降低，为PD抑郁的早期诊断提供了新型生物标志物。

　　

早期突触变化和脑连接异常：帕金森病抑郁表型小鼠模型的研究

摘要

焦虑和抑郁是帕金森病（PD）常见的非运动症状，显著影响患者生活质量。研究发现，疾病早期阶段，α-突触核蛋白（α-Syn）聚集体已在5-羟色胺（5-HT）中缝核神经元中出现，但其与脑功能改变的关系尚不明确。本研究通过AAV介导的人源α-Syn（h-α-Syn）在5-HT神经元中的过表达，构建了PD抑郁表型小鼠模型，系统分析了突触可塑性、神经元活动和静息态功能磁共振（rs-fMRI）脑网络连接的变化。

D-PD样小鼠模型的构建与验证

通过AAV2/5载体将h-α-Syn特异性递送至小鼠中缝背核（DR）的5-HT神经元。免疫荧光显示，注射4周后，雄性小鼠DR区h-α-Syn蛋白水平增加341%，8周后达477%，且82.5%的色氨酸羟化酶（TPH）阳性神经元共表达h-α-Syn。值得注意的是，h-α-Syn还扩散至DR区的多巴胺（TH⁺）和GABA（GAD67⁺）神经元亚群，但比例较低（<4%）。在投射脑区（如前额叶皮层mPFC、扣带回Cg、纹状体CPu和海马HPC），h-α-Syn沿5-HT轴突（SERT⁺纤维）发生渐进性积累，伴随SERT阳性纤维密度降低，提示5-HT神经传递受损。

突触病理学的时空特征

免疫组化和蛋白质印迹分析发现：

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  突触前标志物：CPu和Cg区的突触小泡蛋白SV2A和突触素（SYP）表达显著增加（分别达87.8%和40%），而突触后标志物PSD95在mPFC和CPu中降低。

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  细胞骨架异常：树突特异性微管相关蛋白MAP-2在全脑范围内减少（mPFC达72.3%，HPC约40%），提示突触结构稳定性受损。

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  人类组织验证：PD患者死后脑组织显示，早期Braak 2-3阶段dlPFC和CAU区SV2A/SYP/VAMP2升高，而晚期Braak 5-6阶段则显著降低，与突触退化进程一致。

Egr-1依赖的神经元活动与功能连接障碍

原位杂交显示，h-α-Syn过表达导致：

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  过度激活：mPFC、CPu和HPC等情绪相关脑区Egr-1 mRNA表达上调，可能与神经炎症反应相关。

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  功能连接断裂：rs-fMRI分析发现，mPFC与伏隔核、DR的耦合强度降低，CPu与丘脑-边缘系统的连接减弱，HPC与前额叶的功能连接显著下降。这些变化与临床PD抑郁患者的脑网络异常高度相似。

讨论与转化意义

本研究首次在单胺能神经环路中揭示了α-Syn病理通过以下机制驱动抑郁表型：

1. 1.

   突触小泡运输障碍：dynein介导的轴突运输异常导致SV2A/VAMP2在突触前积累；

2. 2.

   跨突触传播：α-Syn寡聚体通过5-HT纤维扩散至远端脑区，引发MAP-2/PSD95依赖的突触后损伤；

3. 3.

   网络级联效应：DR-mPFC-CPu-HPC功能连接断裂可能是情绪调节障碍的结构基础。

该模型为开发靶向α-Syn的早期干预策略（如反义寡核苷酸疗法）提供了重要平台，并提示SV2A/fMRI联合检测或可作为PD抑郁风险的预测工具。未来研究需进一步解析性别差异及α-Syn与其它神经递质系统的交互作用。