综述：组织驻留记忆T细胞的表观遗传调控

这篇综述系统阐述了表观遗传机制（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等）如何调控组织驻留记忆T细胞（TRM）的异质性、分化及功能，揭示了其在抗肿瘤免疫、感染防御和自身免疫疾病中的双重作用，为靶向TRM的疗法提供了新视角。

　　

组织驻留记忆T细胞的表观遗传调控

引言

组织驻留记忆T细胞（TRM）是一类兼具效应与记忆功能的异质性T细胞亚群，通过表达CD69、CD103等标志物长期驻留于皮肤、肺、肠道等组织，构成抵御病原体再感染的第一道防线。近年研究发现，TRM在肿瘤免疫监视和自身免疫疾病中扮演双重角色，其命运决定与功能调控高度依赖表观遗传机制——包括染色质可及性、DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的协同作用。

染色质可及性

TRM的染色质开放特征显著区别于循环T细胞。单细胞多组学分析显示，TRM前体细胞在非淋巴组织（如小肠上皮）中表现出CD69、Nr4a1等驻留基因的染色质开放状态，而循环相关基因Klf2、S1pr1则处于封闭状态。组织微环境中的成纤维网状细胞（FRCs）和IL-6可通过重塑402个染色质开放区域，驱动MYC、HIF-1α等转录因子结合，诱导代谢重编程并促进TRM分化。有趣的是，不同组织的TRM呈现独特的可及性特征：小肠TRM特异性开放Ccr9启动子，而皮肤CD103⁺CD49a⁺TRM则富集细胞毒性基因（GZMB、PRF1）的增强子区域。

DNA甲基化

DNA去甲基化是TRM功能活化的关键机制。流感病毒感染后，CD8⁺TRM中IFITM3启动子的持续低甲基化状态增强其抗病毒能力；膀胱癌中PRF1增强子区的去甲基化则提升穿孔素表达，增强肿瘤杀伤。相反，DNMT3a缺失会加速记忆形成，而TET2缺陷通过甲基化Tbx21等效应基因间接促进TRM分化。这些发现揭示了甲基化修饰的动态平衡如何精确调控TRM的效应-记忆转换。

组蛋白修饰

组蛋白修饰酶EZH2通过催化H3K27me3促进肠道CD4⁺TRM分化，而转录因子Bcl11b则通过维持H3K27ac和H3K4me3标记，激活Tcf7、Id3等多潜能基因的表达。在肿瘤微环境中，组蛋白甲基转移酶KMT2A突变与TRM浸润增加相关，而应激因子Bhlhe40通过促进线粒体代谢产物（如乙酰辅酶A）合成，增强IFNG位点的H3K9/H3K27乙酰化，进而提升TRM的干扰素-γ分泌和组织驻留能力。

非编码RNA

miR-155和miR-181a被证实是TRM维持的核心调控因子：前者通过抑制SOCS1等靶基因促进脑部TRM扩增，后者则保障肝脏TRM的长期驻留。尽管lncRNA和circRNA在T细胞发育中的作用已被揭示，但其在TRM中的调控网络仍有待解析。

讨论与展望

TRM的表观调控具有显著的组织特异性：小肠TRM依赖Hobit/Blimp1抑制组织迁出基因，肺TRM则通过Blimp1-TCF-1轴维持记忆表型。微环境信号（TGF-β、IL-15等）通过SMAD复合物招募表观修饰酶（如EZH2、HDAC），塑造组织适应性表观图谱。靶向这些机制的治疗策略——如EZH2抑制剂缓解肠炎、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）增强剂提升抗肿瘤TRM功能——展现出广阔前景。未来需结合单细胞表观组学和时空组学技术，解析TRM异质性的分子基础，推动精准免疫干预方案的开发。

（注：全文严格依据原文缩写作答，未添加未提及的结论或数据）