综述：胶质瘤免疫应答中的免疫检查点：同一枚硬币的两面

这篇综述系统阐述了胶质瘤（GBM/LGG）免疫微环境（TME）中关键免疫检查点（如PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3等）的双向调控机制，揭示了其通过抑制T细胞活化、促进Tregs/M2型巨噬细胞浸润介导免疫逃逸的分子通路（如PI3K/Akt、JAK/STAT3），并探讨了靶向联合治疗（如CAR-T与检查点抑制剂）在克服胶质母细胞瘤（IDHwt型）耐药性中的临床前景。

　　

免疫球蛋白超家族免疫检查点

胶质瘤作为中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，其免疫抑制性微环境的核心调控者是以PD-1/PD-L1和CTLA-4为代表的免疫检查点分子。PD-L1在90%的胶质母细胞瘤细胞中过表达，通过SHP-2介导的TCR信号抑制使CD8⁺T细胞功能耗竭。值得注意的是，胶质瘤干细胞还能通过外泌体递送PD-L1至远端组织。CTLA-4则通过竞争性结合CD80/CD86，阻断CD28共刺激信号，其表达量与IDH野生型胶质瘤患者的低生存率显著相关。

B7-H3和B7-H4等新型检查点表现出与PD-L1的互斥表达模式，其中B7-H3通过激活JAK2/STAT3通路促进上皮-间质转化，而B7-H4则依赖IL-6信号诱导TAMs浸润。VISTA作为髓系细胞特异性检查点，能通过VSIG-3/PSGL1双受体系统抑制NF-κB通路，其表达水平与WHO分级呈正相关。

TNF-TNFR超家族

HVEM/BTLA通路在胶质瘤边缘坏死区显著激活，其顺式相互作用优先传递抑制信号，而反式结合LIGHT则触发促炎反应。CD70-CD27轴在35%的GBM中异常激活，可能通过诱导Tregs分化促进免疫逃逸。值得注意的是，CD40/CD40L在Ⅲ级胶质瘤中的高表达反而与患者较长生存期相关，暗示该通路具有双重调控特性。

其他免疫调控机制

TIM-3/Gal-9通过IL-6/NF-κB轴驱动M2型巨噬细胞极化，并与PD-1/LAG-3形成协同抑制网络。腺苷通路中CD39/CD73的级联反应将ATP转化为免疫抑制性腺苷，而IDO1则通过色氨酸代谢产物kynurenine诱导DC细胞耐受。这些通路共同构成"免疫抑制网络"，导致效应T细胞功能瘫痪。

治疗挑战与展望

现有临床数据显示，PD-1/CTLA-4双阻断在胶质瘤中疗效有限，可能与B7-H3/VISTA等替代通路的代偿激活有关。新兴策略如靶向CSF-1R的TAM调控、CD39/CD73双抑制剂以及基于转录组学的个性化联合疗法正在临床试验中验证。尤其值得注意的是，新辅助免疫治疗通过改变术前免疫微环境，显示出优于辅助治疗的潜力。

该领域仍面临血脑屏障穿透、肿瘤异质性等挑战，但针对免疫检查点网络的多靶点干预策略，为突破胶质瘤治疗瓶颈提供了新思路。未来研究需重点解析不同检查点间的层级调控关系，并开发能预测治疗响应的生物标志物体系。