维得利珠单抗治疗克罗恩病患者的单细胞分析揭示浆细胞样树突状细胞与经典单核细胞的应答差异机制

这篇研究通过单细胞RNA测序（scRNAseq）和飞行时间质谱流式（CyTOF）技术，首次系统比较了维得利珠单抗（VDZ）治疗应答与非应答克罗恩病（CD）患者外周血单个核细胞（PBMC）的差异。研究发现非应答者表现出T细胞富集但髓系细胞减少的特征，其中浆细胞样树突状细胞（pDC）的显著降低与肠道病灶浸润相关；同时经典单核细胞中细胞因子-受体信号通路（如TGFβ/VEGF）的异常调控揭示了VDZ应答的潜在免疫机制，为精准治疗提供了新靶点。

　　

1 引言

克罗恩病（CD）作为炎症性肠病（IBD）的重要亚型，其治疗难点在于维得利珠单抗（VDZ）的临床应答率仅30%-45%。VDZ通过阻断整合素α₄β₇/MAdCAM-1相互作用抑制淋巴细胞肠道归巢，但近年研究发现髓系细胞和B细胞也可能受其影响。本研究通过单细胞多组学技术，首次揭示了VDZ应答差异的细胞和分子基础。

2 材料与方法

研究纳入8例VDZ治疗的CD患者（4例应答者/4例非应答者），应答标准综合内镜评分（SES-CD≥50%下降）和生化指标（CRP/FCP降低）。采用10X Genomics Chromium和Fluidigm CyTOF3-Helios平台分析PBMC，通过加权最近邻算法（WNN）进行细胞注释，差异分析采用DESeq2和fgsea方法。

3 结果

3.1 整合素α₄β₇的泛免疫表达特征

单细胞数据证实所有PBMC均表达ITGA4基因，但ITGB7表达较弱，而ITGB1在T细胞中高表达。有趣的是，金属标记的VDZ未能检测到α₄β₇蛋白，推测与治疗中VDZ竞争性结合有关。

3.2 T细胞的促炎表型分化

非应答者CD8⁺中央记忆T细胞（TCM）比例增加，但转录组显示其Toll样受体（TLR）和MAPK信号通路活性降低。应答者的T细胞高表达FOS/JUN等炎症相关基因，提示VDZ可能通过维持T细胞活化状态发挥疗效。

3.3 浆细胞样树突状细胞的迁移现象

流式细胞术显示非应答者外周血pDC（CD123⁺HLA-DR⁺）减少达50%。结合公共数据集发现，CD患者肠道病变部位pDC比例显著高于非病变区域，暗示pDC可能从循环向炎症部位迁移。

3.4 经典单核细胞的信号重编程

应答者的经典单核细胞（CD14⁺⁺CD16^-）高表达CXCL2/CCL3等趋化因子，并富集TGFβ/VEGF通路；而非应答者则上调补体因子D（CFD）和负调控分子VSTM1。受体-配体分析发现，应答者单核细胞通过VEGFA-FLT1轴与CD4⁺ na?ve T细胞互作，可能促进血管生成和组织修复。

4 讨论

本研究揭示了VDZ应答的三大特征：① pDC的循环-肠道迁移可能作为治疗抵抗的标志；② 经典单核细胞的促修复信号（如VEGF）与疗效正相关；③ T细胞虽然数量增加但功能抑制。这些发现为开发预测性生物标志物（如pDC比例）和联合治疗策略（如靶向补体通路）提供了理论依据。

研究局限性包括样本量较小和患者异质性（如吸烟史差异）。未来需在更大队列中验证，并比较抗TNF等药物的单细胞特征，以区分VDZ特异性机制与普适性炎症反应。