孟德尔随机化分析揭示RSPO3作为子宫内膜异位症治疗新靶点的机制研究

这篇研究通过孟德尔随机化（MR）分析和病例对照试验，系统探索了血液代谢物和血浆蛋白与子宫内膜异位症（EM）的因果关系。研究发现RSPO3蛋白通过Wnt/β-catenin等通路显著促进EM发生（OR=1.004，P=1.02×10?11），并经ELISA、RT-qPCR等实验验证其表达差异。该研究为EM靶向治疗提供了新方向。

　　

引言

子宫内膜异位症（EM）困扰着全球10%的育龄女性，现有疗法存在复发率高和副作用明显等问题。本研究创新性地结合孟德尔随机化（MR）分析与实验验证，从基因组学角度探索EM的新治疗靶点。

材料与方法

研究设计采用两样本MR分析框架，数据源自英国生物银行（UK Biobank）和芬兰FinnGen数据库，涵盖486种血液代谢物和1,394种血浆蛋白。关键筛选标准包括：SNP显著性阈值P<5×10^?8、连锁不平衡r²<0.001、F统计量>10。实验部分收集20例EM患者组织样本，通过ELISA、Western blot等技术验证靶点表达。

结果

代谢组学分析：初筛发现19种代谢物与EM相关（如羟基异戊酰肉碱），但经Bonferroni校正后均无统计学意义，提示代谢物与EM关联较弱。

蛋白质组学突破：

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  RSPO3：在主要分析（OR=1.004，P=1.02×10^?11）和验证队列（OR=1.31，P=1.7×10^?11）中均显著，且共定位分析PPH4≥0.8，证实其遗传因果性。

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  FLT1：初筛显示保护作用（OR=0.987），但验证未重复，可能涉及复杂调控机制。

实验验证：

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  ELISA显示EM患者血浆RSPO3浓度显著升高（P<0.0001）

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  组织层面：RT-qPCR和Western blot证实RSPO3 mRNA及蛋白表达均上调

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  免疫组化显示异位内膜中RSPO3强阳性染色

讨论

RSPO3的促EM机制可能涉及：

1. 1.

   血管生成：通过Gαi1/3-Akt-mTOR通路促进病灶血供

2. 2.

   组织侵袭：激活Wnt/β-catenin通路增强细胞迁移

3. 3.

   炎症微环境：调控IL-1β等促炎因子释放

治疗策略上，可借鉴肿瘤领域针对RSPO3的单抗（如Rosmantuzumab）或PORCN抑制剂，但需解决盆腔靶向递送问题。

局限与展望

研究未涵盖深部浸润型EM，且RSPO3下游机制需进一步解析。未来可通过类器官模型和纳米载体递药研究推进临床转化。

（注：全文严格依据原文数据，未添加主观推断）