亚油酸通过PPAR-α/TF轴驱动肺淋巴上皮瘤样癌进展的机制研究及治疗靶点探索

这篇研究揭示了原发性肺淋巴上皮瘤样癌（pLELC）中亚油酸（LA）通过激活PPAR-α/TF（组织因子）轴促进肿瘤微环境重塑的关键机制。通过多组学分析（DIA蛋白质组学/非靶向代谢组学）和PDX模型验证，发现LA通过上调TF表达驱动M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）浸润并抑制NK细胞活性，而TF抑制剂Tisotumab可逆转这一恶性表型，为pLELC的靶向治疗提供了新策略。

　　

背景

原发性肺淋巴上皮瘤样癌（pLELC）是一种与EB病毒（EBV）密切相关的罕见非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，占所有肺癌的0.4%。其病理特征表现为CK5/6、p40和p63的弥漫性强阳性，以及显著的淋巴浆细胞浸润。尽管基因组学研究显示pLELC与鼻咽癌具有相似性，但蛋白质组和代谢组层面的发病机制仍不清楚。

方法

研究团队对晚期pLELC患者的血清样本进行数据非依赖性采集（DIA）蛋白质组学和非靶向代谢组学分析，同时建立患者来源异种移植（PDX）模型进行验证。蛋白质组学筛选标准包括：≥2个独特肽段、变异系数（CV）<0.5、P<0.05及表达量变化阈值（上调≥1.2倍，下调≤0.83倍）。代谢组学采用UPLC-HSS T3 C18色谱柱，通过XCMS进行峰提取和保留时间校正，差异代谢物筛选标准为VIP≥1、P<0.05且倍数变化≥2或≤0.5。

结果

关键发现1：TF的蛋白质组学鉴定

DIA分析鉴定出259种蛋白质，其中TF（P02787）在pLELC中表达显著上调1.55倍（P<0.05），并富集于铁死亡、HIF-1信号等通路。免疫组化证实87.5%（21/24）的pLELC样本呈TF阳性，且高TF表达患者具有更长的无进展生存期（PFS）。

关键发现2：LA的代谢组学特征

代谢组学检测到3,175种代谢物，其中亚油酸（LA，C01595）和棕榈酸（C00249）在ω-6多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢通路中显著富集。PDX模型显示，ω-6饮食组肿瘤体积较对照组增加4倍（P<0.0001），而TF抑制剂Tisotumab（4 mg/kg/周）可完全逆转这一效应。

机制解析：PPAR-α/TF轴的调控作用

ω-6饮食显著上调PPAR-α和NF-κB表达（P<0.0001），同时抑制PPAR-γ。Western blot验证PPAR-α蛋白水平增加3倍（P<0.001）。在PPAR-α激动剂WY-14643（100 mg/kg/天）干预实验中，Tisotumab联合治疗使肿瘤体积缩小60%（P<0.0001），并降低CD68⁺/CD206⁺ M2巨噬细胞数量，同时提升Granzyme B⁺ NK细胞活性。

讨论

TF作为FVII/FVIIa的跨膜受体，除凝血功能外，可通过促进纤维蛋白沉积和M2 TAM浸润驱动肿瘤进展。LA通过PPAR-α上调TF表达，形成促炎微环境：

1. 1.

   ω-6 PUFA代谢产生花生四烯酸（AA），经COX/LOX转化为前列腺素E₂（PGE₂）和白细胞三烯B₄（LTB₄），诱导髓系抑制细胞（MDSC）扩增；

2. 2.

   M2巨噬细胞分泌IL-10，激活Th2反应和PD-L1上调，形成免疫抑制闭环。

局限性与展望

研究存在PDX模型样本量有限（n=5）、缺乏稳定细胞系验证等局限。未来需探索：

1. 1.

   TF-PPARα双靶点抑制（如Tisotumab+GW6471）；

2. 2.

   EBV潜伏蛋白（如LMP1）对TF的调控；

3. 3.

   基于类器官模型的临床转化研究。

结论

该研究首次阐明LA/PPAR-α/TF轴在pLELC中的核心作用，为这一罕见肿瘤提供了精准治疗靶点。TF抑制剂的抗肿瘤效应可能通过重塑免疫微环境实现，具有重要的临床转化价值。