IL12β药理抑制在压力超负荷诱导的心脏炎症和心力衰竭治疗中的有效作用

这篇研究揭示了IL12β（IL12和IL23的共有亚基）在压力超负荷（TAC模型）诱导的心脏炎症和心力衰竭（HF）中的关键作用。通过IL12β阻断抗体（如ustekinumab）干预，显著减轻了左心室（LV）免疫细胞浸润（中性粒细胞、巨噬细胞、CD11c+树突状细胞等）、心肌肥大和纤维化，并改善心功能。同时，该治疗还抑制了肺组织炎症和右心室（RV）肥厚，其机制涉及下调促炎细胞因子（IFNγ、IL1β、IL17）的生成。研究为临床转化提供了潜在靶点，尤其对高血压或主动脉狭窄相关HF患者具有重要意义。

　　

背景与目标

炎症反应在心脏重塑和心力衰竭（HF）中的作用日益明确。IL12β作为促炎细胞因子IL12和IL23的共有亚基，其抑制对HF发展的影响尚不清晰。本研究通过横向主动脉缩窄术（TAC）模拟压力超负荷，探究IL12β阻断抗体对左心室（LV）炎症和HF进展的调控机制。

材料与方法

采用C57BL/6J雌鼠建立TAC模型，术后每3天腹腔注射250μg抗IL12β抗体（BE0051）持续4周。通过超声心动图评估心功能，组织学分析心肌肥大（WGA染色）和纤维化（Sirius Red染色），流式细胞术检测免疫细胞亚群（如CD45⁺、CD4⁺/CD8⁺ T细胞、F4/80⁺巨噬细胞），并利用flexiVent系统测定肺功能参数（如呼吸道阻力、顺应性）。

结果

心脏保护效应

抗IL12β抗体显著改善TAC诱导的LV射血分数（LVEF）下降和收缩末期内径（LVESD）增大，并降低LV重量/胫骨长度比值。组织学显示，治疗组心肌细胞横截面积减少50%，β-肌球蛋白重链（β-MHC）表达下调，且LV间质纤维化降低40%。

免疫调控

流式数据表明，抗体治疗减少了LV中CD45⁺白细胞浸润，其中中性粒细胞、CD11c⁺树突状细胞和效应记忆T细胞（CD44⁺CD62L^-）数量显著下降。肺组织同样观察到肺泡巨噬细胞（AMφ）MHCII表达降低，CD8⁺ T细胞IFNγ分泌减少70%。

肺与右心改善

TAC导致的肺重量增加和血管肌化（αSMA⁺细胞）被抗体逆转，肺弹性阻力（Ers）恢复至基线水平。RV肥厚指数下降30%，提示HF进展延缓。

分子机制

抗体通过双重阻断IL12/IFNγ和IL23/IL17轴发挥作用：抑制巨噬细胞分泌pro-IL1β，降低T细胞产生IFNγ和IL17，从而打破炎症正反馈循环。

讨论

该研究首次证实IL12β抑制可同步靶向先天（巨噬细胞/树突状细胞）和适应性（T细胞）免疫反应，减轻压力超负荷下的器官损伤。临床应用的IL12β抗体（如ustekinumab）已用于银屑病治疗，其安全性为HF转化研究奠定基础。局限性包括仅使用雌鼠模型，且未评估长期感染风险。

结论

IL12β阻断策略为HF治疗提供新思路，尤其适用于合并炎症性疾病的患者。未来需在临床队列中验证其疗效与安全性。