综述：卵巢高钙血症型小细胞癌研究进展

（编辑推荐）本综述系统阐述卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）这一罕见侵袭性肿瘤的分子特征（SMARCA4/BRG1缺失）、临床诊疗难点及新兴表观遗传靶点（EZH2抑制剂），为年轻女性患者个体化治疗提供循证依据。

　　

1 Introduction

卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）是主要累及20-24岁年轻女性的致死性肿瘤，其诊断挑战性在于与其他小圆蓝细胞肿瘤的形态学重叠。2014年WHO将其归类为卵巢杂类肿瘤，分子层面以SMARCA4基因双等位失活为特征，导致SWI/SNF染色质重塑复合体关键组分BRG1蛋白表达缺失。值得注意的是，SCCOHT具有二倍体核型与低突变负荷，提示表观遗传失调（而非基因组不稳定性）是其核心发病机制。

1.1 Epidemiology, etiology, and molecular pathogenesis

该病占卵巢癌<0.1%，年发病率约0.12/百万。约50%病例存在SMARCA4种系突变，需警惕遗传易感性。免疫组化特征表现为WT1/EMA/vimentin阳性而inhibin/TTF1阴性。分子机制上，19p13.2染色体（SMARCA4位点）杂合性缺失导致BRG1功能丧失，进而引发转录调控紊乱。临床前研究显示EZH2抑制剂可通过解除PRC2介导的H3K27me3抑制标记实现抗肿瘤效应，目前tazemetostat（EZH2抑制剂）的II期临床试验正在进行。

2 Diagnostic work-up

2.1 Clinical Features

2/3患者伴副肿瘤性高钙血症（PTHrP介导），表现为嗜睡、多尿等症状。CA-125缺乏特异性，但血清钙/PTH检测具有提示价值。

2.2 Imaging

超声显示单侧巨大实性附件肿块，MRI特征性表现为T2WI高信号伴DWI受限（ADC值低）。50%初诊时已发生腹膜/淋巴结转移。

2.3 Laboratory and biomarkers

除钙代谢指标外，需检测AFP/b-HCG等以鉴别生殖细胞肿瘤。

2.4 Histopathology

诊断金标准为组织学检查联合BRG1免疫组化缺失（间质细胞作内对照）。

2.5 Genetic counseling

所有患者均应接受SMARCA4基因检测及遗传咨询，建议参照BRCA突变携带者方案进行监测（每6月TVUS+CA125）。

3 Treatment

3.1 Surgery

早期患者可考虑保留生育功能手术，但根治性切除（子宫双附件切除+淋巴结清扫）仍是主流。Nasioudis研究显示即使R0切除，II-III期生存仍无显著改善。

3.2 Systemic therapy

含铂（顺铂/卡铂）方案为基础，PE（铂类+依托泊苷）方案生存获益较显著。VPCBAE多药联用或HDC/ASCT巩固治疗可能改善预后。PD-L1阳性提示免疫治疗潜力，目前pembrolizumab（抗PD-1）的II期试验[NCT04602377]正在进行。

3.3 Radiotherapy

全腹放疗（WAR）因毒性大已少用，目前多用于局部残留灶控制。

3.4 Treatment during pregnancy

妊娠中期手术+化疗相对安全，需避免孕早期用药（致畸风险10-20%）。

4 Prognosis

I期5年生存率51% vs 晚期24%，复发率高达65.4%。预后因素包括分期、SMARCA4状态等。个案报道显示抗PD-1/VEGFR2联合治疗可能使复发患者获益。

5 Discussion

SCCOHT的诊疗仍面临巨大挑战，SMARCA4失活导致的表观遗传紊乱为靶向治疗提供新思路。国际协作研究及个体化多学科管理是未来突破方向。