三甲氧苄嗪通过调控IL-1β/IL-1R1和HMGB-1/TLR-4轴在PTZ致痫小鼠模型中的神经保护及抗惊厥作用

本研究揭示抗缺血药物三甲氧苄嗪（TMZ）在戊四氮（PTZ）致痫小鼠模型中通过双重调控IL-1β/IL-1R1和HMGB-1/TLR-4炎症轴，显著降低癫痫发作等级（Racine量表），改善认知功能（转移/步下潜伏期测试）和运动协调性（旋转棒实验）。其机制涉及抑制氧化应激标志物MDA、提升GSH/SOD/过氧化氢酶活性，同时恢复海马及皮层GABA/多巴胺/5-HT神经递质平衡，疗效与标准药物丙戊酸钠（VPA 200 mg/kg）相当，为癫痫治疗提供新型多靶点干预策略。

　　

背景

癫痫作为影响全球5000万人口的慢性神经系统疾病，约30%患者对现有抗癫痫药物（ASMs）耐药。研究聚焦三甲氧苄嗪（TMZ）——一种通过抑制脂肪酸β-氧化、增强葡萄糖代谢发挥抗缺血作用的药物，其在PTZ致痫模型中展现多重机制：调控高迁移率族蛋白B1（HMGB-1）/Toll样受体4（TLR-4）和白细胞介素-1β（IL-1β）/IL-1受体1（IL-1R1）炎症轴，同时改善能量代谢障碍与氧化应激。

方法

采用瑞士白化小鼠PTZ（30 mg/kg，隔日腹腔注射）慢性致痫模型，设置TMZ（5/10/20 mg/kg口服）与VPA（200 mg/kg）对照组。通过Racine分级评估发作强度，高架十字迷宫和被动回避实验检测认知功能，旋转棒测试运动协调性。采用ELISA检测海马/皮层中IL-6、TNF-α等炎症因子，MDA、GSH等氧化指标，以及GABA、谷氨酸等神经递质。

结果

抗惊厥效应：TMZ 20 mg/kg使癫痫发作评分降低53%（p<0.01），效果与VPA相当。

认知改善：在被动回避实验中，20 mg/kg组步下潜伏期延长2.3倍（p<0.001），提示空间记忆增强。

运动功能：旋转棒跌落时间延长68%（p<0.05），显示神经肌肉协调性恢复。

分子机制：

• •

  炎症调控：海马TLR-4水平下降62%（p<0.0001），皮层IL-1β降低41%（p<0.0001）

• •

  氧化平衡：MDA含量减少至对照组1.5倍（p<0.0001），同时SOD活性提升80%

• •

  神经递质：谷氨酸水平降至致痫组的45%（p<0.0001），GABA恢复至正常范围

讨论

TMZ的神经保护作用体现为三重调控：

1. 1.

   代谢重编程：通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3-KAT）减少自由基生成，维持ATP合成

2. 2.

   炎症阻断：抑制HMGB-1/TLR-4/NF-κB通路，降低小胶质细胞活化介导的IL-6释放

3. 3.

   突触可塑性：上调谷氨酸转运体GLT-1表达，减少兴奋毒性，同时增强GAD67介导的GABA合成

值得注意的是，TMZ对CD14^?CD16^?单核细胞的调控作用可能成为未来研究重点，这类细胞在血脑屏障渗透后通过糖酵解加剧神经炎症。

结论

TMZ通过多靶点作用展现与VPA相当的抗癫痫潜力，其独特优势在于：

• •

  同时改善癫痫核心病理环节（炎症/氧化/递质紊乱）

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  避免传统ASMs的肝毒性及认知副作用

• •

  已有心血管临床应用的安全性基础

未来需开展TMZ与现有ASMs的协同效应研究，并探索其在难治性癫痫中的转化价值。