综述：CAR T细胞治疗中枢神经系统实体瘤的研究进展与未来方向

这篇综述系统阐述了CAR T细胞疗法在儿童及成人中枢神经系统（CNS）实体瘤中的临床转化潜力，聚焦靶点（如IL13Rα2、EGFRvIII、B7-H3等）、局部给药（ICV/IT）优势及克服肿瘤微环境（TME）免疫抑制的创新工程策略（如C7R、Zip18R），为高死亡率CNS肿瘤提供了突破性治疗方向。

　　

引言

中枢神经系统（CNS）肿瘤是儿童第二高发的癌症类型，标准治疗对高危患者效果有限，生存率不足10%。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法通过靶向肿瘤表面抗原（如IL13Rα2、EGFRvIII）展现潜力，但面临血脑屏障（BBB）穿透、抗原异质性和免疫抑制微环境等挑战。

临床验证靶点

CNS肿瘤已明确6种可靶向抗原：

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  IL13Rα2：在肿瘤中高表达，正常组织几乎不表达；

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  EGFRvIII：肿瘤特异性突变，见于70%胶质母细胞瘤（GBM）；

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  B7-H3：免疫检查点分子，在儿科肿瘤中广泛存在；

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  GD2：在80%弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPG）中表达。

  多靶点策略（如双特异性CAR）可减少抗原逃逸风险。

局部给药优势

相比静脉注射（IV），脑室内（ICV）或瘤内（IT）给药能绕过BBB，提高肿瘤部位细胞浓度：

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  ICV适用于多灶性病变，CAR T细胞可扩散至全脑；

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  IT直接作用于局部病灶，但远端渗透有限；

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  最高耐受剂量达10¹⁰细胞/次，且无需淋巴清除预处理。

工程化改良策略

针对免疫抑制微环境，新型CAR T设计包括：

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  C7R：组成型激活IL-7受体，增强细胞存活（BCL2↑/FAS↓）；

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  Zip18R：模拟IL-18信号，提升IFN-γ分泌；

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  PD-1敲除：抵抗PD-L1介导的T细胞耗竭；

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  CXCR4过表达：利用CXCL12梯度促进肿瘤归巢。

未来方向

联合局部给药、多靶点设计和代谢调控（如Met+Rap预处理）有望突破当前疗效瓶颈，为CNS肿瘤患者带来长期生存获益。