综述：新一代miRNA治疗药物：从计算设计到转化工程

这篇综述系统阐述了阳离子聚合物纳米复合物（cationic polymer-based nanocomplexes）在肿瘤抑制性miRNAs多重递送中的最新进展，重点探讨了其结构可调性、表面化学修饰及响应性释放机制如何协同调控转移级联反应（EMT、侵袭、免疫逃逸等），并提出了"智能化、多靶向、个性化"miRNA纳米医学理念，为克服肿瘤异质性和治疗耐药性提供了新思路。

　　

Abstract

MicroRNAs（miRNAs）因其能同时调控多条致癌通路而成为转移性癌症治疗的新兴力量。但临床转化面临稳定性差、肿瘤靶向性不足、脱靶效应和递送系统缺陷等挑战。阳离子聚合物纳米平台通过结构多样性、可调表面化学和响应性释放机制，实现了多重肿瘤抑制性miRNAs的共递送，可协同调控转移级联中的关键步骤。

结构设计原则

聚合物载体的分子结构直接影响miRNA负载效率。通过优化胺基密度（amine density）和分子量，可平衡复合物稳定性与内体逃逸能力。引入pH敏感键（如β-氨基酯）使纳米颗粒在肿瘤酸性微环境中触发释放，而二硫键设计则响应胞内谷胱甘肽实现精准控释。

靶向策略创新

整合肿瘤微环境（TME）响应元件是提升特异性的关键：

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  基质金属蛋白酶2（MMP-2）可裂解肽修饰增强肿瘤穿透

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  转铁蛋白受体（TfR）介导的主动靶向提升内化效率

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  缺氧响应片段（如硝基咪唑）促进转移灶靶向

时空控制突破

近红外光控释系统（如上转换纳米颗粒）实现深部肿瘤激活；磁场导向的氧化铁复合物可突破血脑屏障。最新开发的"分子开关"载体能时序释放不同miRNAs，如先释放miR-34a诱导EMT逆转，再释放miR-200c抑制转移定植。

临床转化挑战

阳离子聚合物的免疫原性可能引发补体激活相关不良反应（CARPA）。当前cGMP生产面临批次间差异难题，而组合miRNA疗法尚缺明确监管路径。建立肿瘤类器官药效评价平台和计算辅助的miRNA组合预测算法，将成为加速转化的关键推手。