综述：多发性硬化症遗传与环境因素风险的叙述性综述——意大利多中心PEDIGREE研究设计

这篇综述聚焦多发性硬化症（MS）的遗传易感性与环境触发机制，特别关注儿童MS（pedMS）作为研究窗口的优势。文章系统梳理了HLA-DRB1 * 15:01等基因变异与EB病毒（Epstein-Barr virus）等环境因素的交互作用，并介绍了意大利PEDIGREE研究通过多组学（遗传/表观遗传/宏基因组/转录组）联合分析探索pedMS病因的创新设计。

　　

遗传因素的深度解码

多发性硬化症（MS）被定义为遗传易感个体在环境因素触发下发生的免疫介导性疾病。儿童期发病的MS（pedMS）因其更接近疾病起始时间窗且混杂因素少，成为研究病因学的黄金模型。全基因组研究揭示，pedMS患者携带HLA-DRB1 * 15:01等位基因的频率显著高于成人患者，该变异位于主要组织相容性复合体（MHC）区域，可增加神经炎症风险达3倍以上。有趣的是，HLA-A*02等位基因表现出保护效应，其风险降低机制可能与胸腺T细胞选择调控相关。非MHC区域如IL2RA、IL7R等免疫相关基因的单核苷酸多态性（SNP）也显示出更强的效应值，提示儿童患者可能存在"遗传负荷阈值"现象。

环境触发因素的证据链

环境因素中，爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染被视作MS发展的"必要不充分条件"，血清学研究表明pedMS患者EBNA-1抗体滴度较健康儿童高6-8倍。紫外线暴露与维生素D水平的关联呈现剂量效应，日均光照<2小时的儿童MS风险增加47%。被动吸烟可使髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性T细胞活化率提升2.3倍，而母乳喂养≥12个月则具有显著保护作用（OR=0.62）。值得注意的是，儿童期肥胖（BMI>95百分位）通过瘦素-促炎因子轴促使免疫失调，该效应在携带HLA风险变异个体中放大1.8倍。

PEDIGREE研究的创新设计

意大利29个研究中心联合开展的PEDIGREE研究采用多维度研究策略：

1. 1.

   遗传层面：对364例成人期MS但18岁前发病的扩展队列进行全外显子测序，重点挖掘罕见变异；

2. 2.

   环境暴露：通过问卷量化紫外线、二手烟等暴露时长，结合血清25(OH)D₃和可替宁生物标志物验证；

3. 3.

   多组学整合：甲基化芯片分析揭示CD4⁺T细胞中cg13532460位点低甲基化与pedMS显著相关（p=3.2×10^-5），肠道菌群宏基因组则发现普雷沃菌（Prevotella）丰度降低与Th17细胞活化正相关。

该研究目前已完成154例pedMS患者（平均13.5岁）的基线数据采集，环境风险因素与遗传背景的交互分析结果预计将于2024年公布，可能为MS的"基因-环境"二元假说提供决定性证据。