RUNX1作为透明细胞肾细胞癌独立预后标志物：通过免疫浸润与RUNX2协同调控影响治疗反应

这篇综述系统探讨了RUNX家族基因（特别是RUNX1/2）在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的调控机制。研究通过TCGA和GEO数据分析发现，RUNX1/2高表达与晚期临床病理特征和不良预后显著相关（HRRUNX1=2.15，p<0.001），并通过富集分析揭示其通过调控趋化因子信号通路（chemokine signaling pathway）和JAK-STAT通路参与肿瘤免疫抑制微环境形成。值得注意的是，RUNX1与19种免疫检查点基因（如CTLA-4、PD-1）表达呈正相关，且基于RUNX1构建的列线图（nomogram）预测1年生存率的AUC达0.872，为ccRCC免疫治疗提供了新型生物标志物。

　　

RUNX家族在透明细胞肾细胞癌中的双重角色

1 引言

肾细胞癌（RCC）占泌尿系统恶性肿瘤的3%-5%，其中透明细胞亚型（ccRCC）最具侵袭性。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，转移性ccRCC（mccRCC）治疗取得突破，但耐药问题仍突出。Runt相关转录因子（RUNX）家族包括RUNX1/2/3，在多种肿瘤中呈现双向调控作用。本研究首次系统阐明了RUNX1/2通过协同调控塑造ccRCC免疫微环境的分子机制。

2 方法学创新

研究整合TCGA、GSE53757和GSE76357数据集，采用limma包进行差异基因分析（|logFC|>0.585，FDR<0.05）。通过MCPCounter和CIBERSORT算法量化免疫细胞浸润，结合IMvigor210队列评估免疫治疗反应。实验验证包括Western blot检测临床样本中RUNX1/2蛋白表达（Proteintech抗体25315-1-AP/20700-1-AP），以及RT-qPCR分析细胞系mRNA水平（引物经2^-ΔΔCt法标准化）。

3 关键发现

3.1 表达谱特征

RUNX1/2/3在ccRCC中均显著高表达（p<0.0001），其中RUNX1在男性、G3/4分级和III/IV期患者中表达更高（p<0.01）。蛋白质水平验证显示，RUNX1在肿瘤组织的免疫组化染色强度较正常组织提升3.2倍。

3.2 预后价值

多因素Cox回归确认RUNX1为独立预后因子（HR=1.66，95%CI 1.35-2.05），其高表达组5年生存率降低42%。值得注意的是，RUNX1与RUNX2在肿瘤组织中的共表达系数达0.73（正常组织仅0.31），提示协同调控。

3.3 免疫调控网络

GO分析显示RUNX1/2共同富集于白细胞活化（FDR=3.2×10^-8）和细胞外基质受体相互作用通路。CIBERSORT揭示RUNX1高表达组CD8⁺ T细胞浸润减少37%，而M2型巨噬细胞增加2.1倍（p<0.001）。

3.4 治疗响应预测

在IMvigor210队列中，RUNX1高表达组对PD-L1抑制剂反应率降低58%（p=0.003），且与TIGIT（r=0.344）、LAG3（r=0.271）等免疫检查点显著相关。

4 临床转化

构建的RUNX1列线图整合了年龄、分期等参数，其3年生存预测校准曲线斜率达0.92，显著优于单一临床指标（Delong检验p=0.012）。

5 展望

研究首次揭示RUNX1/2通过"转录因子-免疫检查点-微环境重塑"轴促进ccRCC进展，为Belzutifan（HIF-2α抑制剂）联合免疫治疗提供新靶点。未来需在单细胞层面解析RUNX1对Tregs/TAFs的精确调控机制。