靶向EGFR-STAT3通路：ETV1阳性前列腺癌治疗新策略

本研究揭示了ETS转录因子ETV1通过激活EGFR-STAT3信号通路促进前列腺癌（PCa）进展的分子机制。通过细胞模型和TCGA数据分析，证实ETV1过表达通过正反馈循环上调EGFR和STAT3表达，而联合使用EGFR抑制剂Erlotinib和STAT3抑制剂TTI-101可显著抑制ETV1阳性PCa细胞的2D/3D生长。该研究为占PCa 8-10%的ETV1阳性亚型提供了精准治疗依据。

　　

Abstract

前列腺癌（PCa）是全球男性癌症死亡第五大原因，ETS转录因子ERG或ETV1的基因组重排是最常见的遗传改变。研究发现ETV1与EGFR之间形成正反馈循环，STAT3作为下游效应分子。通过分析公共数据集，证实EGFR和STAT3在ETV1阳性PCa中显著上调，且ChIP-seq数据表明它们是ETV1的直接靶标。联合使用Erlotinib和TTI-101可显著抑制ETV1过表达PCa细胞的生长。

Graphical Abstract

Erlotinib和TTI-101通过破坏ETV1-EGFR正反馈环路抑制ETV1过表达PCa细胞的生长，而ERG过表达细胞因EGFR-STAT3激活程度较低对治疗反应较弱。

1 Introduction

PCa具有高度分子异质性，ETS家族成员重排定义了不同分子亚型。ETV1重排/过表达占PCa的8-10%，与疾病侵袭性相关。EGFR属于HER家族，其异常激活可触发STAT3等下游信号。本研究探索EGFR/STATs抑制在ETS阳性PCa中的治疗潜力。

2 Materials and methods

使用PNT2（早期模型）和LNCaP/VCaP（晚期模型）细胞系。通过Western blot分析蛋白表达，利用GEO和TCGA数据集进行生物信息学验证。采用MTT法和3D球体模型评估药物联用效果，使用SynergyFinder+分析协同作用。

3 Results

3.1 EGFR表达调控

PNT2-ETV1细胞中EGFR表达和Tyr¹⁰⁶⁸磷酸化水平显著增加，而ERG过表达抑制EGFR激活。TCGA数据显示ETV1阳性肿瘤中EGFR mRNA和p-EGFR蛋白水平更高。

3.2 STAT3/STAT5A激活

ETV1过表达增加STAT3 Tyr⁷⁰⁵和STAT5A Tyr⁶⁹⁴磷酸化，ChIP-seq证实STAT3是ETV1直接靶标。TCGA中STAT3 mRNA在ETV1阳性肿瘤显著上调。

3.3 药物敏感性

LNCaP（ETV1阳性）对Erlotinib+TTI-101的协同效应（协同评分22.95）强于VCaP（ERG阳性，评分14.12）。PNT2-ETV1细胞生长抑制率达60%。

3.4 3D模型验证

联合处理显著减小LNCaP球体面积，而VCaP球体响应较弱，证实ETV1阳性细胞对EGFR/STAT3抑制更敏感。

4 Discussion

发现ETV1-EGFR-STAT3信号轴是PCa的新型致癌通路。Erlotinib（FDA已批准）与TTI-101联用具有临床转化潜力，特别针对侵袭性ETV1阳性PCa。ERG阳性PCa的响应差异提示需要亚型特异性治疗策略。

5 Conclusions

研究确立了EGFR-STAT3作为ETV1调控的致癌通路，为ETV1阳性PCa提供了联合靶向治疗的理论基础。该策略有望改善占PCa 8-10%的ETV1阳性患者预后。