TRIM47通过泛素化降解FBP1激活Wnt/β-catenin通路促进骨肉瘤进展的机制研究

这篇研究揭示了TRIM47（三结构域蛋白47）在骨肉瘤(OS)中的致癌机制：通过E3泛素连接酶活性促进FBP1（果糖-1,6-二磷酸酶1）的泛素化降解，从而激活Wnt/β-catenin信号通路，驱动肿瘤增殖和转移。研究结合临床样本分析、细胞实验和小鼠模型，证实TRIM47可作为OS预后标志物和潜在治疗靶点，为靶向TRIM47-FBP1-β-catenin轴的治疗策略提供理论依据。

　　

TRIM47在骨肉瘤中的临床意义与分子机制

ABSTRACT

骨肉瘤是青少年高致残率和高死亡率的恶性骨肿瘤。研究发现TRIM47在多种肿瘤中异常高表达，但其在骨肉瘤中的作用尚不明确。本研究首次证实TRIM47在骨肉瘤组织和细胞系中显著上调，且高表达预示不良预后。机制上，TRIM47通过泛素化降解FBP1激活Wnt/β-catenin通路。动物实验进一步验证TRIM47缺失可抑制肿瘤生长，提示靶向TRIM47-FBP1轴的治疗潜力。

1 Introduction

骨肉瘤是儿童青少年最常见的恶性骨肿瘤，尽管非转移患者5年生存率已提升至70%，但转移患者预后仍差。TRIM家族蛋白作为E3泛素连接酶，在肿瘤发生发展中起关键作用。TRIM47在胃癌、前列腺癌等多种癌症中高表达，但其在骨肉瘤中的功能尚未阐明。

2 Materials and Methods

研究收集60对骨肉瘤临床样本，采用免疫组化(IHC)、Western blot、qRT-PCR等技术检测TRIM47表达。通过CCK-8、Transwell等实验评估细胞功能，并建立裸鼠移植瘤模型。采用CO-IP、CHX追踪实验等揭示TRIM47与FBP1的相互作用及调控机制。

3 Results

3.1 TRIM47表达特征

TCGA数据分析显示TRIM47在肉瘤中显著上调。临床样本验证显示75%骨肉瘤组织TRIM47高表达，且与肿瘤大小、AJCC分期和肺转移显著相关。生存分析证实高表达患者预后更差。

3.2 功能实验

TRIM47敲除抑制OS细胞增殖、迁移和侵袭能力，而过表达则促进这些恶性表型。伤口愈合实验显示TRIM47敲除使细胞迁移率下降40%。

3.3 机制解析

关键发现包括：

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  TRIM47与FBP1直接结合，缩短其蛋白半衰期（从3.5小时降至2小时）

• •

  促进FBP1的K48连接型泛素化降解

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  激活Wnt/β-catenin下游靶基因c-Myc和cyclin D1

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  FBP1敲除可逆转TRIM47缺失对Wnt通路的抑制

3.4 动物实验

TRIM47敲除使移植瘤体积减少58%，重量下降42%。Western blot显示实验组FBP1蛋白水平上调2.3倍，β-catenin下降65%。

4 Discussion

研究首次阐明TRIM47-FBP1-β-catenin轴在骨肉瘤中的调控机制。值得注意的是，FBP1敲除仅部分逆转TRIM47缺失的表型，提示可能存在其他作用靶点。与既往研究相比，该发现为TRIM47的促癌功能提供了新视角。

5 Conclusions

TRIM47通过泛素化降解FBP1激活Wnt/β-catenin通路促进骨肉瘤进展，该轴可作为潜在治疗靶点。研究为开发靶向TRIM47的小分子抑制剂提供理论依据。