综述：靶向骨细胞机械转导和骨陷窝-小管基因网络的功能失调通讯开关在骨关节炎发病机制中的研究

本综述深入探讨骨关节炎(OA)发病机制中骨细胞机械转导功能障碍与骨陷窝-小管系统(LCS)失调的关键作用。文章系统阐述骨细胞作为机械感受主调控器，通过PIEZO1、Kindlin-2等机械敏感结构感知力学信号，以及Netrin-1、MMP13等LCS特异性基因网络异常在OA中的作用，并提出整合RNA疗法、纳米技术（如siRNA沉默MMP13/ADAMTS5）的多靶点治疗新策略。

　　

ABSTRACT

骨关节炎(OA)是以软骨丢失、软骨下骨硬化、骨赘形成为特征的退行性骨病，生物力学负荷是其重要诱因。软骨下骨中的骨细胞通过骨陷窝-小管系统(LCS)网络感知机械刺激并调控骨重塑。研究发现，OA中骨细胞与LCS的结构紊乱会导致细胞间通讯中断，具体表现为：机械敏感通道PIEZO1功能异常、黏着斑蛋白Kindlin-2表达失调，以及连接蛋白CX43介导的间隙连接破坏。这些改变引发Netrin-1信号通路激活、MMP13/RUNX2等基因表达异常，最终导致病理性骨重塑和软骨降解。

Graphical Abstract

OA发病机制图解揭示：骨细胞通过树突状突起在LCS中形成三维网络，其机械感受功能依赖PIEZO1离子通道和整合素-Kindlin-2复合体。病理状态下，异常力学刺激导致：

1. 1.

   核转录因子RUNX2过表达，驱动基质金属蛋白酶MMP13/ADAMTS₅分泌

2. 2.

   轴突导向分子Netrin-1上调，促进血管神经侵入

3. 3.

   硬化蛋白(sclerostin)分泌紊乱，打破骨形成/吸收平衡

新兴治疗策略聚焦：

• •

  纳米载体递送siRNA靶向沉默MMP13

• •

  单抗药物Romosozumab中和硬化蛋白

• •

  基因编辑技术调控PIEZO1通道活性

该领域突破需整合机械生物学(mechanobiology)与表观遗传学，通过多组学分析揭示LCS微环境动态变化，为开发疾病修饰型OA药物提供新视角。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。