STING通路抑制缓解实验性腹膜损伤：对腹膜透析治疗的潜在意义

本研究首次揭示STING（干扰素基因刺激因子）通路在腹膜透析（PD）相关腹膜损伤中的关键作用。通过RNA测序和多种动物模型，证实STING及其下游信号分子（TBK1、IRF3、NF-κB）在化学性和感染性腹膜损伤中均被激活。STING基因缺失或药物抑制（C-176）可显著减轻腹膜炎症、纤维化和间皮-间质转化（MMT），为预防PD相关超滤衰竭提供了新的治疗靶点。

　　

腹膜损伤的新机制：STING通路的发现与研究意义

慢性肾脏病（CKD）已成为全球重大健康挑战，腹膜透析（PD）作为终末期肾病的重要肾脏替代疗法，长期使用会导致腹膜损伤和超滤衰竭。本研究通过RNA测序技术，在氯己定（CHX）诱导的小鼠腹膜损伤模型中，首次发现细胞质DNA感受信号通路——特别是STING通路——在腹膜损伤中的关键作用。

转录组学分析揭示，在10天CHX暴露模型中，1046个差异表达基因中，细胞质DNA感受通路相关基因显著上调，包括核酸传感器（cGAS、STING1、ZBP1等）和下游效应分子。STING作为该通路的核心调控因子，其表达在损伤腹膜中显著增加，同时伴随TBK1-IRF3-IFN和NF-κB信号通路的激活。

STING在腹膜损伤中的表达特征

免疫组化分析显示，STING阳性细胞主要分布在增厚的腹膜下层区域。值得注意的是，在PDF长期暴露的小鼠模型和PD患者的腹膜活检中，均观察到STING表达的显著增加。特别有趣的是，STING阳性巨噬细胞（F4/80⁺STING⁺）在损伤腹膜中大量存在，提示巨噬细胞可能是STING介导腹膜损伤的重要效应细胞。

STING基因缺失的显著保护作用

通过构建全身性STING敲除（STING-KO）小鼠模型，研究发现：

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  在10天CHX模型中，STING缺失显著减少巨噬细胞浸润和促炎基因表达

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  在30天慢性模型中，STING-KO小鼠表现出明显的腹膜纤维化减轻，包括：

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    腹膜厚度减少

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    纤维连接蛋白和α-SMA表达下降

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    MMT相关标志物（如Calb2）表达恢复

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  NF-κB通路激活（p-IκBα和p-p65水平）显著受抑

药物抑制STING的治疗潜力

使用共价STING抑制剂C-176（750 nmol/只）进行干预：

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  显著减轻CHX诱导的腹膜增厚

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  降低巨噬细胞标记物（F4/80⁺）表达

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  抑制炎症因子和MMT/纤维化标志物的基因表达

  体外实验进一步证实，STING抑制可阻断巨噬细胞条件培养基诱导的间皮细胞MMT过程。

STING在腹膜相关并发症中的作用扩展

研究还探讨了STING在其他PD相关并发症中的角色：

1. 1.

   术后腹腔粘连模型：

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     STING缺失显著降低粘连程度评分

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     减少巨噬细胞和T细胞浸润

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     抑制促炎因子表达

2. 2.

   表皮葡萄球菌腹膜炎模型：

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     STING-KO小鼠表现出炎症减轻

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     NF-κB活化受抑

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     血管生成因子表达下调

临床转化价值与展望

该研究首次系统阐述了STING通路在PD相关腹膜损伤中的核心作用，其创新性发现包括：

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  鉴定STING作为腹膜纤维化的新型调控因子

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  阐明巨噬细胞STING激活促进MMT的细胞间对话机制

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  证实STING抑制在多模型中的保护效应

这些发现为开发针对PD相关腹膜损伤的靶向治疗提供了理论依据。特别是考虑到目前临床尚无特异性STING抑制剂，该研究为转化医学研究指明了新方向。未来研究可进一步探索：

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  组织特异性STING敲除的效应差异

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  STING与其他纤维化通路的交互作用

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  最佳给药时机和方案优化

总之，这项研究不仅拓展了对PD并发症发病机制的认识，也为开发改善PD患者预后的新型治疗策略奠定了重要基础。STING通路作为连接先天免疫与纤维化的关键节点，其临床转化价值值得期待。