靶向TRIM6-cGAS-STING轴逆转MSS型胃癌免疫治疗耐药性的机制研究

本研究针对微卫星稳定(MSS)型胃癌对免疫检查点阻断(ICB)治疗耐药的关键科学问题，揭示了E3泛素连接酶TRIM6通过K27连接的多聚泛素化降解cGAS蛋白，抑制cGAS-STING天然免疫通路的新机制。复旦大学研究人员通过多组学分析和基因工程小鼠模型证实，TRIM6缺失可激活CD8+T细胞浸润，显著增强抗PD-L1治疗效果，为克服MSS型胃癌免疫治疗耐药提供了新的生物标志物和治疗靶点。

　　

胃癌是全球第四大癌症相关死亡原因，其中微卫星稳定(MSS)型占50%以上，这类"冷肿瘤"对免疫检查点阻断治疗几乎无响应，成为临床治疗的重大挑战。与具有高突变负荷的微卫星不稳定高(MSI-H)型不同，MSS型胃癌表现出免疫惰性微环境，其耐药机制尚不明确。复旦大学的研究团队在《Journal of Experimental 》发表的研究中，通过系统解析E3泛素连接酶TRIM6调控天然免疫的分子机制，为逆转MSS型胃癌免疫治疗耐药提供了新策略。

研究采用加权基因共表达网络分析(WGCNA)筛选关键靶点，结合CRISPR-Cas9基因编辑构建基因工程小鼠模型，通过流式细胞术分析肿瘤浸润淋巴细胞，并运用免疫共沉淀-质谱联用技术(IP-MS)鉴定蛋白相互作用。临床样本来自中山医院队列，通过甲基化测序和免疫组化分析分子特征。

研究首先通过TCGA和ACRG队列分析发现，TRIM6在MSI-H型胃癌中因启动子高甲基化而低表达，且与CD8⁺T细胞浸润呈负相关。临床数据显示TRIM6高表达患者对pembrolizumab响应率显著降低。机制研究表明，TRIM6通过其PRY-SPRY结构域与cGAS的C端结合，催化K27连接的多聚泛素化修饰，促使cGAS发生蛋白酶体降解，从而抑制cGAS-STING-IRF3信号通路激活。在Trp53^-/-;Cdh1^-/-的MSS型胃癌小鼠模型中，Trim6敲除显著增加肿瘤内cGAMP水平和干扰素刺激基因(ISG)表达，促进CD8⁺GZMB⁺效应T细胞浸润，使原本耐药的肿瘤对PD-L1阻断治疗产生响应。

在Trp53条件性敲除联合Myc过表达的MSS型胃癌模型中，Trim6缺失显著抑制肿瘤生长并激活cGAS-STING通路。RNA测序显示Trim6敲除上调了干扰素应答和天然免疫相关通路。通过抗CD8抗体清除实验证实，TRIM6调控的肿瘤抑制作用依赖于CD8⁺T细胞。此外，在黑色素瘤B16F10模型中，TRIM6缺失同样增强PD-L1阻断疗效，表明其作用机制具有跨癌种保守性。

该研究首次阐明TRIM6-cGAS-STING轴在MSS型胃癌免疫治疗耐药中的核心作用，提出TRIM6既可作为一种预测性生物标志物，也可作为治疗靶点。通过靶向TRIM6恢复cGAS-STING信号，能够将"冷肿瘤"转化为对免疫治疗敏感的"热肿瘤"，为MSS型胃癌的精准免疫治疗提供了新思路。这一发现不仅解决了胃癌治疗领域的重大难题，也为其他免疫治疗耐药实体瘤的研究提供了重要参考。