ERRα抑制通过协同MEK抑制剂曲美替尼增强结肠癌细胞毒性的机制研究

本刊关注：针对结肠癌治疗中MEK抑制剂单药疗效受限的问题，研究人员通过靶向ERRα（雌激素相关受体α）与MEK通路（MAPK/ERK kinase）的协同作用机制，发现ERRα基因沉默可显著增强曲美替尼（Trametinib）对HCT116和SW480细胞的杀伤效果。该研究为结肠癌联合治疗提供了新靶点，但需注意部分Western blot数据的重复使用问题。

在结肠癌治疗领域，MEK抑制剂作为靶向MAPK/ERK信号通路的重要药物，其单药治疗效果常因肿瘤细胞耐药性而受限。这一困境促使科学家们探索新的协同靶点，以突破现有治疗瓶颈。雌激素相关受体α（ERRα）作为核受体超家族成员，近年被发现与肿瘤代谢重编程密切相关，但其在结肠癌靶向治疗中的作用机制尚不明确。

中国某研究机构（根据通讯地址推测为国内单位）的研究团队在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表的研究中，首次揭示了ERRα与MEK抑制剂曲美替尼的协同抗肿瘤效应。通过基因沉默和药物联用实验，证实ERRα下调可显著增强曲美替尼对结肠癌细胞系的杀伤作用，这一发现为优化靶向联合治疗方案提供了理论依据。

研究采用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建ERRα敲除细胞模型，结合MTT法检测细胞活力，Western blot分析关键蛋白表达（包括pERK、c-Myc等）。使用临床来源的结肠癌细胞系（HCT116、SW480）进行验证，并通过转录组测序筛选出HMGCS1（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶1）作为潜在协同靶点。

【ERRα缺失增强MEK抑制剂敏感性】

实验显示，ERRα基因沉默使结肠癌细胞对曲美替尼的IC₅₀值降低3-5倍，伴随MAPK通路关键蛋白pERK（磷酸化ERK）表达显著抑制。

【c-Myc调控机制】

Western blot揭示ERRα缺失导致原癌基因c-Myc蛋白水平下降，该效应在联合用药组尤为明显，提示c-Myc可能是协同作用的关键介质。

【HMGCS1代谢通路交叉】

转录组分析发现甲羟戊酸通路关键酶HMGCS1在ERRα调控网络中起枢纽作用，其抑制剂二吡啶胺醇（Dipyridamole）可模拟ERRα缺失的增敏效应。

研究结论指出，ERRα通过双重调控MEK信号通路和肿瘤代谢重编程影响结肠癌药物敏感性。尽管部分实验数据存在重复使用问题（涉及c-Myc蛋白印迹图），但验证实验仍支持核心结论的可靠性。该研究不仅为克服MEK抑制剂耐药性提供了新策略，更揭示了核受体与代谢酶网络在靶向治疗中的交叉作用，为开发ERRα/HMGCS1/MEK多靶点抑制剂奠定了理论基础。后续研究需在动物模型和临床样本中进一步验证这一协同机制。