肿瘤坏死因子α抑制剂长期免疫抑制治疗与新生恶性肿瘤风险的多中心回顾性队列研究

本研究针对TNF-α抑制剂（TNF-I）长期使用与恶性肿瘤风险的争议问题，通过多中心回顾性队列分析12,941例暴露患者与37,402例对照的数据，首次发现TNF-I可降低白血病（HR=0.12）、非霍奇金淋巴瘤（HR=0.36）和前列腺癌（HR=0.51）风险，但增加黑色素瘤（HR=1.45）和皮肤鳞/基底细胞癌风险（SCC HR=1.8，BCC HR=1.6）。特别值得注意的是银屑病（Ps/PsA）患者使用TNF-I后总体癌症风险显著升高（HR=1.53），为临床制定差异化癌症筛查策略提供了关键证据。

　　

肿瘤坏死因子α（TNF-α）作为炎症调控的核心因子，其抑制剂（TNF-I）已成为类风湿性关节炎、银屑病等慢性炎症疾病的重要治疗手段。然而这种免疫抑制疗法却陷入一个科学悖论：一方面TNF-α能促进肿瘤坏死而被认为具有抗肿瘤特性，另一方面长期抑制免疫监视又可能增加癌变风险。更棘手的是，现有临床试验随访期多不足1年，而注册研究又存在样本量小、数据异质性等问题，导致TNF-I与恶性肿瘤风险的关联始终未有定论。

针对这一关键问题，美国西北大学范伯格医学院（Northwestern University Feinberg School of Medicine）的研究团队开展了一项跨越27年（1996-2023）的大型回顾性队列研究。通过分析西北医学系统11家医院的电子病历数据，研究人员建立了包含50,343例慢性炎症患者的队列，其中12,941例接受TNF-I治疗（中位随访44个月），37,402例作为未暴露对照。研究创新性地采用时间依赖性协变量Cox模型，首次系统评估了TNF-I与28类恶性肿瘤的关联，论文发表于《Journal of Inflammation》。

研究主要采用三种关键技术：1）基于ICD-9/10代码从电子病历仓库（EMR）提取慢性炎症疾病和恶性肿瘤诊断数据；2）通过药物通用名识别五种TNF-I（阿达木单抗、英夫利昔单抗等）暴露情况；3）应用时间依赖性Cox比例风险回归模型（控制年龄、种族、吸烟等混杂因素）计算风险比（HR）。特别设置6个月洗脱期排除治疗前已患癌病例，并通过5%随机病历复核确保数据质量。

主要结果呈现三大发现：

1. 1.

   皮肤癌风险显著增加：TNF-I暴露者黑色素瘤风险升高45%（HR=1.45），皮肤鳞癌（SCC）和基底细胞癌（BCC）风险分别增加80%和60%，印证了免疫监视抑制的理论。

2. 2.

   特定癌症风险降低：出乎意料的是，TNF-I使前列腺癌风险降低49%（HR=0.51），白血病和非霍奇金淋巴瘤（NHL）风险分别降低88%和64%，提示TNF-α信号通路在这些血液肿瘤和前列腺癌发生中可能起促进作用。

3. 3.

   疾病特异性差异：银屑病/银屑病关节炎（Ps/PsA）患者使用TNF-I后总体癌症风险增加53%，而其他炎症疾病未见此关联，表明不同炎症背景对TNF-I致癌效应存在调控作用。

讨论部分揭示了该研究的双重意义：临床方面，建议对TNF-I使用者加强皮肤癌筛查（尤其Ps/PsA患者），同时可能放宽前列腺癌监测强度；机制方面，首次通过临床数据证实TNF-α在白血病、NHL和前列腺癌中具有促癌作用，为开发靶向药物提供新思路。研究同时解释了既往争议：FDA关于TNF-I增加NHL风险的"黑框警告"可能需重新评估，而个案报道的TNF-I相关白血病更可能是偶发现象。

该研究的局限性在于回顾性设计无法确立因果关系，且随访时间（中位7.3年）对评估实体瘤风险仍显不足。但作为目前最大规模的TNF-I致癌风险研究，其发现将深刻影响临床实践——不仅为个体化癌症筛查提供依据，更开辟了利用TNF-I预防特定癌症的新研究方向。未来需要前瞻性研究验证前列腺癌等保护效应，并深入探索TNF-α在不同肿瘤微环境中的双刃剑作用机制。