综述：免疫炎症与翻译后修饰在衰老过程中的作用

这篇综述系统阐述了衰老过程中免疫衰老(Immunosenescence)与慢性低度炎症(Inflammaging)的分子机制，重点解析了组蛋白甲基化(H3K4me3/H3K27me3)、乙酰化(H3K9ac)、泛素化和O-GlcNAc糖基化等翻译后修饰(PTMs)如何通过表观遗传调控免疫细胞功能，并探讨了靶向EZH2/SIRT1/OGT等关键酶治疗年龄相关疾病(AD/PD/CVD)的新策略。

　　

免疫衰老：概念与特征

衰老伴随多维度生理功能衰退，其中免疫系统功能进行性下降被称为免疫衰老(Immunosenescence)。这一过程以胸腺萎缩为典型特征，导致初始T细胞输出减少和T细胞受体(TCR)多样性降低。更值得注意的是，衰老机体普遍存在慢性低度炎症状态，即"炎性衰老"(Inflammaging)，表现为促炎因子(IL-6/TNF-α)持续释放与氧化应激增强。

免疫细胞群体的衰老改变

中性粒细胞功能随年龄显著下降，HIV感染者中钙信号异常导致中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)释放受阻。NK细胞虽数量增加但细胞毒性减弱，PD-1⁺亚群扩增形成衰老相关表型。巨噬细胞出现自噬缺陷和线粒体功能障碍，Klf4节律性降低加剧炎症反应。T细胞胸腺输出减少导致记忆T细胞累积，B细胞则出现自身抗体分泌增加和疫苗应答减弱。

组蛋白翻译后修饰的调控网络

甲基化修饰：

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  H3K4me3通过KMT2A-METTL3轴抑制自噬基因表达

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  EZH2介导的H3K27me3促进p16^INK4a表达

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  PRMT1缺失导致线粒体功能紊乱

乙酰化修饰：

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  SIRT1去乙酰化H3K9保护端粒稳定性

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  Tip60催化H4超乙酰化重塑染色质结构

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  HDAC3缺失引发骨基质脂滴沉积

泛素化与O-GlcNAc修饰：

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  CHIP泛素化MYH9调控线粒体动力学

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  OGT介导STAT1 Thr⁶⁹⁹糖基化增强抗病毒应答

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  泛素连接酶Parkin通过PINK1通路清除损伤线粒体

年龄相关疾病的分子机制

神经退行性疾病：阿尔茨海默病(AD)中Tau蛋白异常O-GlcNAc修饰加剧神经原纤维缠结，帕金森病(PD)患者肠道菌群失调通过迷走神经促进α-突触核蛋白(α-syn)聚集。

心血管疾病：CMV感染加速内皮细胞衰老，SIRT6通过NKx3.2-GATA5通路维持血管弹性。

恶性肿瘤：衰老巨噬细胞分泌IL-6/MMP-9塑造促肿瘤微环境，EZH2抑制剂Tazemetostat可恢复胃Cajal间质细胞功能。

靶向治疗策略

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  组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA降低H3K9ac改善肺纤维化

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  天然三萜类化合物Friedelin促进p65泛素化降解

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  OGA抑制剂Thiamet-G增强脑缺血后神经可塑性

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  达沙替尼+槲皮素组合清除衰老T细胞

这些发现为开发延缓免疫衰老的表观遗传干预提供了新思路，未来需进一步探索组织特异性修饰图谱和精准调控策略。