综述：前药负载纳米颗粒增强免疫治疗效力的最新进展

本综述系统探讨了基于前药（prodrug）策略的纳米颗粒在肿瘤免疫治疗中的突破性应用。聚焦Toll样受体7/8（TLR7/8）和干扰素基因刺激因子（STING）激动剂，阐述了通过肿瘤微环境驱动或外部触发的精准控释技术，解决免疫激活剂全身毒性与靶向性不足的核心难题，为纳米医学（Nanomedicine）在肿瘤治疗领域提供创新思路。

　　

ABSTRACT

免疫治疗已成为癌症治疗的重要策略，但系统性脱靶效应导致的毒副作用严重限制了其临床应用。前药负载纳米颗粒通过被动或主动靶向递送技术，将Toll样受体7/8（TLR7/8）激动剂和干扰素基因刺激因子（STING）激动剂等免疫佐剂精准递送至肿瘤部位，实现了三大突破：

1. 1.

   肿瘤微环境响应型激活

   利用肿瘤特有的低pH值、高还原性或特异性酶环境，设计酸敏感性化学键或基质金属蛋白酶（MMP）切割位点，使前药仅在肿瘤组织释放活性成分。例如，TLR7/8激动剂前体在溶酶体酸性条件下水解后，可选择性激活树突细胞而不影响正常组织。

2. 2.

   外场调控释放技术

   近红外光响应型纳米颗粒装载STING激动剂cGAMP，通过光热效应触发胞质释放，显著提升干扰素-γ（IFN-γ）产量。磁导向纳米系统则利用交变磁场实现肿瘤部位的热控释，使药物蓄积量提升5-8倍。

Graphical Abstract

图示显示了两类关键策略：左侧为微环境响应型纳米颗粒在肿瘤血管渗漏（EPR效应）后，通过内吞作用进入细胞；右侧展示近红外激光照射下金纳米棒发生表面等离子共振，导致包裹前药的温敏材料相变释放。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。当前临床转化面临三大挑战：

• 前药转化效率的实时监测难题

• 异质性肿瘤微环境对激活效率的影响

• 纳米载体的大规模GMP生产标准

未来发展方向将聚焦于多模态响应型前药系统的构建，结合人工智能辅助的个体化给药方案设计，推动肿瘤免疫治疗进入精准化时代。