EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤中外周EBV抗原特异性T细胞功能缺陷的机制研究

研究人员针对EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(EBV+DLBCL)预后差的临床难题，通过ELISPOT和流式细胞术分析了6例EBV+DLBCL、54例EBV-DLBCL患者和12名健康对照的外周T细胞表型和功能特征。研究发现EBV+DLBCL患者存在EBV抗原特异性T细胞功能缺陷，表现为IFN-γ分泌减少、T细胞亚群分布异常、耗竭和衰老标志物表达增加，这为理解EBV相关淋巴瘤的免疫逃逸机制提供了新见解。

　　

Epstein-Barr病毒(EBV)阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(EBV+DLBCL)是一种特殊类型的恶性淋巴瘤，与EBV阴性病例相比，这类患者往往预后更差。越来越多的证据表明，EBV可能通过多种机制破坏宿主的抗肿瘤免疫应答，其中EBV抗原特异性T细胞的功能异常被认为是关键因素之一。然而，关于这种功能缺陷的具体表现和潜在机制，科学界仍缺乏系统性的认识。

为解决这一科学问题，北京大学第一医院的研究人员开展了一项创新性研究，通过比较EBV+DLBCL、EBV-DLBCL患者和健康人群的外周T细胞特征，揭示了EBV相关淋巴瘤中免疫功能障碍的细胞和分子基础。这项重要研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。

研究人员采用了ELISPOT检测EBV肽段刺激后IFN-γ分泌T细胞数量，流式细胞术分析T细胞亚群分布、免疫检查点分子(PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3)表达、衰老标志物(CD57、KLRG1、CD28)以及细胞因子(IFN-γ、TNF-α)产生能力等技术方法。研究纳入了6例EBV+DLBCL、54例EBV-DLBCL患者和12名健康对照的外周血样本。

研究结果部分，在"Comparison of DLBCL patients and healthy populations"中发现：

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  DLBCL患者较健康人CD4⁺T细胞比例降低，CD4⁺T naive细胞减少，而CD4⁺和CD8⁺TEM细胞增加

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  DLBCL患者T细胞表面PD-1、LAG-3和TIM-3表达显著升高

在"Comparison of EBV+ and EBV-DLBCL patients"中揭示：

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  EBV+DLBCL患者EBV肽段刺激后IFN-γ分泌T细胞数量显著减少

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  EBV+DLBCL患者外周血淋巴细胞总数、CD8⁺T细胞、CD4⁺TCM、CD8⁺T naive和CD8⁺T effector比例降低

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  EBV+DLBCL患者CD4⁺和CD8⁺T细胞PD-1表达增加，CD4⁺TIM-3^-CTLA-4^-群体减少

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  EBV+DLBCL患者CD8⁺T细胞中CD28⁺KLRG1^-和CD28⁺CD57^-KLRG1^-亚群显著减少

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  EBV+DLBCL患者CD8⁺T细胞PMA/BFA刺激后IFN-γ表达降低

研究结论部分，作者Liang Gao等指出，EBV+DLBCL患者外周EBV抗原特异性T细胞功能缺陷可能与T细胞亚群分布改变、耗竭和衰老程度增加以及免疫效应分子表达减少有关。这些发现不仅深化了对EBV相关淋巴瘤免疫逃逸机制的理解，也为开发针对性的免疫治疗策略提供了重要线索。特别是PD-1等免疫检查点分子在EBV+DLBCL中的高表达，提示免疫检查点抑制剂可能对该类患者具有潜在治疗价值。

这项研究的创新性在于首次系统地从T细胞亚群分布、耗竭状态、衰老特征和效应功能等多个维度，全面解析了EBV+DLBCL患者外周EBV抗原特异性T细胞的功能缺陷及其机制。这些发现为EBV相关淋巴瘤的免疫治疗提供了新的生物标志物和潜在干预靶点，具有重要的临床转化价值。