综述：MYC作为癌症治疗靶点：从不可成药到可成药？

这篇综述系统阐述了MYC基因在肿瘤治疗中的突破性进展。文章详细解析了MYC（约70%癌症存在异常）通过肿瘤细胞内在机制和微环境调控（如PD-L1/CD47上调）促进癌症发生的多重机制，重点介绍了新型抑制剂Omomyc（已完成I期临床试验）和MYCi975的分子作用机制（分别通过阻断MYC-MAX二聚化和促进MYC降解），并展望了5个进入临床试验的靶向药物（包括分子胶降解剂WBC100和MRT-2359）的转化医学前景。

　　

MYC作为癌症治疗靶点：从不可成药到可成药？

引言

MYC基因家族（包括C-MYC、N-MYC和L-MYC）是人类癌症中最常发生改变的基因之一。其中C-MYC（后简称MYC）通过基因扩增（上皮肿瘤）、易位（白血病/淋巴瘤）、致癌信号激活（多数癌症类型）等多种机制在约70%恶性肿瘤中异常激活。值得注意的是，MYC蛋白编码序列在癌症中很少发生突变（<1%），但在Burkitt淋巴瘤中突变率可达40%。

MYC在癌症形成中的作用

MYC通过调控约1/3转录组的基因表达促进肿瘤发生，其作用机制可分为：

1. 1.

   肿瘤细胞内在效应：通过结合MAX蛋白形成异源二聚体，识别基因组中的E-box序列（CACGTC）激活转录。在启动子区的结合诱导跨癌种保守的基因表达，而在增强子区则引起癌种特异性调控。MYC还能通过与MIZ-1、SP1或NF-Y结合抑制特定基因表达。

1. 1.

   肿瘤微环境调控：在胰腺癌模型中，MYC通过CCL9和CXCL5分别招募巨噬细胞和中性粒细胞；在三阴性乳腺癌（TNBC）中通过抑制干扰素信号和STING通路促进T细胞外排；在肝癌中则通过抑制促炎巨噬细胞实现免疫逃逸。这些发现解释了为何MYC抑制剂与免疫治疗（如抗PD-1抗体）联用能产生协同效应。

靶向MYC的治疗策略

传统药物开发面临重大挑战：MYC蛋白缺乏稳定疏水口袋、核定位阻碍抗体靶向、参与正常生理过程可能带来毒性。近年突破性进展包括：

1. 1.

   Omomyc：11kDa的显性负性多肽，通过形成Omomyc同源二聚体或Omomyc-MAX异源二聚体阻断MYC-MAX功能。在肺癌模型中增加CD3⁺ T细胞浸润，在TNBC中降低PD-L1表达。其衍生物OMO-103在I期试验中显示40小时半衰期和良好安全性，19例患者中8例疾病稳定。

2. 2.

   MYCi975：小分子化合物，结合MYC的366-381氨基酸序列（螺旋-环-螺旋结构域），不仅阻断MYC-MAX结合，还促进MYC T58磷酸化和蛋白酶体降解。在前列腺癌模型中与抗PD-1抗体联用显示协同效应，在头颈癌中能逆转化疗耐药。

3. 3.

   分子胶降解剂：

   • •

     WBC100：通过CHIP E3连接酶系统降解MYC，I期试验中28例患者1例部分缓解

   • •

     MRT-2359：诱导GSPT1/2降解，选择性杀伤MYC高表达肿瘤

临床转化进展

目前5种靶向策略进入临床试验：

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  OMO-103联合化疗用于胰腺癌（NCT06059001）

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  WBC100用于实体瘤（NCT05100251）

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  MRT-2359用于MYC扩增肿瘤（NCT05546268）

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  IDP-121（钉合肽）和KB-0742（CDK9抑制剂）也进入早期试验

结论与展望

虽然MYC靶向治疗仍面临生物标志物验证、长期毒性评估等挑战，但OMO-103的初步临床数据标志着"不可成药"靶点的重大突破。未来可结合人工智能（如AlphaFold）预测新的药物结合口袋，或探索靶向MYC mRNA和纳米抗体等创新策略。随着多项II期试验的推进，MYC抑制剂有望成为肿瘤精准治疗的新支柱。