新型吲哚取代氮桥联嘧啶与噻唑衍生物的分子内杂环化机制解析及体外抗肿瘤活性评价

来自印度的研究人员针对抗癌药物开发需求，通过创新性一步法合成策略，构建了18种吲哚取代双嘧啶并[1,2-a:4',5'-d]嘧啶及嘧啶并[4,5-d]噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物(2(a,b)–11(a,b))。采用苯基异硫氰酸酯等9类亲电试剂实现碳腈的定向环化，获得51%-83%收率。关键化合物3a对A549肺癌细胞展现突出活性(IC50=5.988±0.12 μM)，FTIR/NMR/HRMS多维度验证结构，为多环系抗癌先导物开发提供新思路。

　　

这项突破性研究揭示了氮桥联杂环化合物的精妙构建艺术。科研团队巧妙设计邻氨基氰基衍生物(o-amino cyano derivatives)的分子内杂环化(intramolecular heterocyclization)路径，通过碳二硫化物(carbon disulfide)、硝酸胍(guanidine nitrate)等亲电试剂的精准调控，成功制备出两类具有三维刚性结构的杂环骨架：双嘧啶并[1,2-a:4',5'-d]嘧啶(dipyrimido[1,2-a:4',5-d]pyrimidine)和噻唑并嘧啶(pyrimido[4,5-d]thiazolo[3,2-a]pyrimidine)。

令人振奋的是，这些嵌合吲哚模块的化合物在对抗肺癌细胞A549时展现出梯度活性。特别是编号3a的硫代羰基(thioxo)衍生物，其半数抑制浓度(IC₅₀)低至5.988 μM，显著优于同类结构。研究团队通过高分辨质谱(HRMS)追踪到关键的碳正离子(carbocation)中间体，结合¹³C NMR证实了环化过程中发生的1,3-质子迁移(1,3-proton shift)现象。

该工作不仅建立了"一锅法"构建三环系骨架的创新策略，更通过活性甲基化合物(active methylene compounds)的多样性修饰，实现了羰基(carbonyl)、氰基(cyano)等药效团的精准定位。这些含有"分子铰链"特性的杂环体系，为开发靶向DNA拓扑异构酶(Topoisomerase)的新型抗癌剂提供了宝贵结构模板。