益母草碱(SCM-198)通过调控Bax/Bcl-2/Caspase-3通路保护1型糖尿病胰腺β细胞的机制研究

本研究针对1型糖尿病(T1DM)胰腺β细胞凋亡的核心病理机制，通过整合网络药理学、分子对接及体内外实验，首次揭示传统中药活性成分益母草碱(SCM-198)可通过调控Bax/Bcl-2/Caspase-3凋亡通路显著改善STZ诱导的糖尿病模型小鼠血糖代谢和胰岛损伤。该发现为开发多靶点T1DM治疗药物提供了新策略，论文发表于《BMC Complementary Medicine and Therapies》。

　　

1型糖尿病(T1DM)是一种以胰岛素绝对缺乏为特征的自身免疫性疾病，全球发病率正以每年3%的速度增长。当前胰岛素替代疗法虽能控制血糖，却无法阻止进行性β细胞凋亡，导致90%患者10年内出现视网膜病变、肾病等并发症。更棘手的是，临床常用药物二甲双胍(Met)虽能改善胰岛素敏感性，但长期使用会引发胃肠道副作用，且对β细胞保护有限。面对这一治疗困境，寻找既能调控血糖又能保护β细胞的多靶点药物成为研究热点。

滨州医学院药学系联合中科院合肥物质科学研究院离子束生物工程重点实验室的研究团队，将目光投向传统中药益母草的主要活性成分——益母草碱(SCM-198)。这种具有抗炎、抗氧化特性的生物碱，此前已被证实对2型糖尿病有改善作用，但其对T1DM胰腺β细胞的保护机制仍是未解之谜。研究人员通过创新性地结合计算生物学与实验验证，在《BMC Complementary Medicine and Therapies》发表的研究成果，首次系统阐明了SCM-198通过调控Bax/Bcl-2/Caspase-3凋亡通路保护β细胞的分子机制。

研究采用网络药理学预测靶点、分子对接验证结合位点、STZ诱导的T1DM小鼠模型和Min6细胞模型四重技术路线。通过Lipinski五规则和ADMET分析确认SCM-198成药性后，从182个共同靶点中筛选出CASP3、TNF、MMP9等核心靶点。动物实验采用C57BL/6J小鼠建立STZ诱导模型，细胞实验采用STZ损伤的Min6细胞系。

网络药理学与分子对接分析

SCM-198的182个T1DM相关靶点中，凋亡通路富集最显著。分子对接显示SCM-198与CASP3(-6.29 kcal/mol)、TNF(-6.61 kcal/mol)、MMP9(-8.63 kcal/mol)具有强结合力，其中与凋亡执行者CASP3的结合能最优，提示其可能直接干预凋亡过程。

体内实验验证

8周干预显示，SCM-198组(200 mg/kg/day)空腹血糖(FBG)较模型组降低34.5%，葡萄糖曲线下面积(AUC)下降28.7%，效果优于二甲双胍组(250 mg/kg/day)。组织病理显示：

SCM-198组胰岛结构破坏程度减轻，主动脉内皮完整性改善。血清学检测发现其显著降低STZ小鼠的TG(降41.2%)、LDL-C(降38.5%)和肝酶AST/ALT水平(P<0.05)，同时降低肝脏MDA含量(氧化应激标志物)达52.3%。

体外机制解析

在1 mM STZ损伤的Min6细胞中，40 μM SCM-198处理使细胞存活率提升2.1倍：

Western blot显示SCM-198使促凋亡蛋白Bax表达降低63%，抗凋亡蛋白Bcl-2提升1.8倍，Cleaved Caspase-3减少57%，证实其通过平衡Bcl-2/Bax比值抑制线粒体凋亡通路。

这项研究首次阐明SCM-198通过多重机制协同治疗T1DM：短期改善糖脂代谢紊乱，长期保护β细胞功能。特别值得注意的是，SCM-198与二甲双胍联用表现出协同效应，在Min6细胞中凋亡抑制率(82.4%)显著优于单药组(P<0.01)，为开发"降糖+护β细胞"的联合疗法提供了实验依据。该成果不仅拓展了中药活性成分在自身免疫性疾病中的应用，其采用的"计算预测-实验验证"研究范式也为天然药物开发提供了方法论参考。未来研究可进一步探索SCM-198对自身免疫攻击的调节作用，以及其与现有免疫调节剂的协同治疗方案。